藥品生產場地注冊變更 藥企資源整合浪潮來襲

3月21日，*在*發(fā)布《藥品生產場地變更注冊審批管理規(guī)定》的征求意見稿，同時在中國政府法制信息網公開征求意見系統(tǒng)掛網，面向社會公開征求意見。

此時距離上一次CFDA就藥品生產場地變更注冊審批公開征求意見已經超過了五個月。作為在技術轉讓、委托生產、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴建等各種情形之中都有可能發(fā)生的環(huán)節(jié)，藥品生產場地變更的手續(xù)繁瑣與否、審批渠道通暢與否對于藥品生產企業(yè)的重要性毋庸置疑。而一個現(xiàn)實的情況則是，在相當長一段時間以來，我國一直未對藥品生產場地變更的注冊管理提出統(tǒng)一要求，相關要求散見于藥品技術轉讓有關的文件以及《藥品注冊管理辦法》之中，這也就造成在具體操作層面上，申請條件和要求、審批程序等都不盡相同。

而即將通過征求意見正式發(fā)布的《藥品生產場地變更注冊審批管理規(guī)定》則將使得這種情況大為改觀。相較于此前的版本，新版《征求意見稿》在保留原有要求的基礎上，在更大程度上簡化了藥品生產場地變更的注冊審評，也更為明確了藥品上市許可持有人制度在未來將要扮演的角色。當然，一些要求也更為細化，例如對于制劑與原料藥的不同規(guī)定。

更值得注意的一點是，在藥品上市許可持有人制度已被明確納入《藥品管理法》修訂的大背景下，此次CFDA所公布的藥品生產場地注冊變更流程簡化，以及此前所明確的藥品技術轉讓要求松綁，都明顯透露出來一個信號：中國醫(yī)藥產業(yè)即將迎來一個巨大的資源整合與置換的時代，格局重構之下，藥品生產企業(yè)之間的兼并重組是一個必然的趨勢，一大批中小型制藥企業(yè)或許從此退出歷史舞臺！

1、兩版征求意見：異同在哪？

zui大的不同，在于對藥品上市許可持有人制度的表述。

2017年10月12日，食藥監(jiān)總局辦公廳發(fā)布了公開征求《藥品生產場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》及《藥品生產場地變更研究技術指導原則（征求意見稿）》意見，正式將藥品生產場地變更注冊這一話題提至公開討論的層面。

之所以要進行修改，*版時所提出的目的也很明確，即“為促進新藥研發(fā)成果和生產技術合理流動，鼓勵藥品生產企業(yè)兼并重組，規(guī)范藥品生產場地變更的注冊行為。”而新版本的表述則為“為促進新藥研發(fā)成果轉化和生產技術合理流動，鼓勵藥品上市許可持有人、藥品生產企業(yè)兼并重組，規(guī)范藥品生產場地變更的注冊行為”。*的區(qū)別，在于新版本對藥品上市許可持有人進行了突出。

之所以如此，很大程度上應當是因為隨著藥品上市許可持有人制度的試行及即將來臨的全面推廣，越來越多的藥品生產場地變更的行為會隨之發(fā)生。而其中在未來zui容易發(fā)生的一種情況，便是同一集團間的藥品生產場地變更。在MAH制度下，藥品生產企業(yè)集團公司將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有將成為一種趨勢，此后集團公司再按照各控股子公司的生產加工能力將產品進行調配整合，使各子公司成為有特點、有優(yōu)勢、有規(guī)模的生產基地。

而此次公布的《藥品生產場地變更注冊審批管理規(guī)定》便對這種情況進行了說明，即“變更前后的藥品生產地址均屬于同一集團，經評估變更前后藥品質量保證體系基本一致，生產設備、標準操作規(guī)程、人員的生產操作經驗等均保持一致，變更后的藥品生產地址曾接受并通過總局核查機構組織的GMP檢查或者生產現(xiàn)場檢查，”這一情形可以實行簡化注冊，申請人按照中度變更程序進行申報即可，即首先向總局提出變更補充申請，總局藥品神評機構受理補充申請后在規(guī)定期限內未予否定或者之一的，申請人即可實施變更。如此一來，集團內部申請變更的手續(xù)繁瑣程度便大大降低。

針對藥品上市許可持有人，新版規(guī)定還根據(jù)MAH制度本身的特點，針對性的進行了規(guī)定，即“變更前后的藥品生產地址均屬于同一藥品上市許可持有人的藥品合同生產場地，經評估變更前后藥品質量保證體系基本一致，且變更后的藥品生產地址曾接受并通過總局核查機構組織的GMP檢查或者生產現(xiàn)場檢查。”這一情形同樣可以視為中度變更來進行簡化注冊。

而另一個值得注意的區(qū)別，則在于兩份征求意見對于規(guī)定適用的范圍定義有些許出入。在老版本中，中藥、化學藥品（原料藥、制劑）、生物制品等相關注冊申請的申報、審評、審批都適用于此規(guī)定。而在的表述中，則將“原料藥”提出在外，并另行表述，“已上市原料藥的藥品生產場地變更按照相關規(guī)定在原料藥、藥用輔料和藥包材登記平*理相關信息變更登記。”

第三點差異則在于對于進口藥品生產地址的變更。按照原有的規(guī)定要求，屬于進口藥品轉讓至中國境內引起的藥品生產場地變更被批準時，轉讓前已取得用于境內分包裝的大包裝《進口藥品注冊證》、境內分包裝批準證明文件的，*應同時注銷大包裝《進口藥品注冊證》、境內分包裝批準證明文件。而在新版的文件之中，這一時限則被延長至兩年，即境外藥品制藥廠商及境內分包裝企業(yè)應當在相關補充申請獲得批準后2年內，提交注銷原大包裝及分包裝批準證明文件的申請。

而在變更分類上，新老版本則基本上沒有太多區(qū)別，都是基于藥品生產地址的藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）檢查歷史（包括生產現(xiàn)場檢查）、生產地址內所進行的操作以及藥品的類別（包括特殊制劑、中藥、生物制品等），根據(jù)對zui終產品可能產生的影響程度，藥品生產場地變更分為重大變更、中度變更、微小變更。

【重大變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質量可控性有可能產生潛在較大影響的變更。屬于重大變更的，申請人應當向*（以下簡稱總局）提出藥品生產場地變更的補充申請，由總局藥品審評機構受理、審評；審評符合要求的，批準變更，發(fā)給補充申請批件。

中度變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質量可控性有可能產生潛在影響，但影響較小的變更。屬于中度變更的，申請人應當向總局提出藥品生產場地變更的補充申請，總局藥品審評機構受理補充申請后在規(guī)定期限內未予否定或者質疑的，申請人可以實施該類變更。

微小變更，是指對藥品的安全性、有效性或者質量可控性一般不會產生影響的變更。屬于微小變更的，申請人可以自行實施，同時向總局藥品審評機構年度報告相關變更情況。】

2、資源整合浪潮來襲

實際上不管從哪個角度考慮，未來中國醫(yī)藥產業(yè)之中資源向行業(yè)集中、產業(yè)結構進行大洗牌、中小企業(yè)在優(yōu)勝劣汰之下迅速消亡，這都是一個必然的趨勢。而此次CFDA出臺藥品生產場地注冊變更的管理規(guī)定，一方面自然是從規(guī)章制度方面予以明確，對行業(yè)進行規(guī)范，而另一方，也自然的促進了這一必然趨勢的到來。

首先要考慮的是，為何層面可以在此時對藥品生產場地變更的注冊審評予以寬松政策。作為與藥品生產過程中的重要環(huán)節(jié)，藥品生產場地的選擇與確認都是經過多重審批，尤其是在GMP規(guī)范愈發(fā)嚴格的要求之下，其確定與變動都與藥品的生產質量息息相關。也正因此過去相關的政策無法放開，一個重要的原因應當也是處于質量控制方面來考慮。但在如今，隨著一致性評價政策的逐步推進、各類GMP檢查的頻繁進行，藥品的生產質量與生產環(huán)境實際上已經在一定程度上得到了*的改善，整個醫(yī)藥行業(yè)內包括標準的提高、從業(yè)人員規(guī)范意識的提高等都在進行，因此從提升行業(yè)集中度的角度來考慮，在藥品生產場地變更方面進行松綁，這是一個必然的步驟。

在這種情況下，中國的醫(yī)藥產業(yè)需要往前邁一步，從一個資源分散、經營無序的狀態(tài)，邁向高質量層次經營、業(yè)態(tài)集中的市場環(huán)境。值得注意的是，CFDA還明確了此次《規(guī)定》設計的簡化程序的幾個體現(xiàn)方面，其中排在*位的，就是“不再要求藥品技術轉讓的轉出食品藥品監(jiān)管部門出具審核意見。”

要知道，這對于新藥技術與生產技術的轉讓無疑是一個*的松綁。省去轉出省的審核意見，意味著地方保護的減少。而此次還同時規(guī)定，“不再區(qū)分新藥技術轉讓與生產技術轉讓”，則更是在促進文號的流通上加了一個助力。在此前，新藥技術轉讓與生產技術轉讓還是有著一定的區(qū)別，新藥技術轉讓的限制與條件都比較多，但歸根結底其實還是文號的轉讓。如今將此兩者視為同一種情形，或許意味著，藥品生產文號在企業(yè)間的轉移口子已經打開。

但與此同時，質量這條紅線仍然并未得以放松。一方面體現(xiàn)是，此次規(guī)定按照變更的影響程度不同劃分了等級，其中重大變更仍然需要經CFDA相關部門批準同意后方可進行。而其次，文件也突出強調了責任主體的重要性，即規(guī)定藥品上市許可持有人、藥品生產企業(yè)為藥品生產場地變更的責任主體，應當對生產場地變更的必要性及風險進行科學、合理的評估，并按照相關技術指導原則的要求，對變更前后藥品質量進行全面分析和研究驗證。而在研究驗證過程中，變更前后藥品質量的一致性則是被重點關注的內容。(生物谷）