科學家解讀癌細胞如何“重寫”自身生物鐘得以存活？

-近日，來自南卡羅來納大學的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞能利用未折疊的蛋白反應來改變生物鐘（晝夜節(jié)律）從而促進更多腫瘤生長，相關研究結果刊登于雜志Nature Cell Biology上。

圖片來源：Hollings Cancer Center

腫瘤為了生長和擴散，癌細胞就必須制造比正常水平更多的核酸和蛋白質，因此其就會不斷自我復制，然而在能增加蛋白質合成的正常細胞和癌細胞中，一小部分蛋白質并不會進行合適地折疊，當其發(fā)生時，細胞就會激活未折疊蛋白反應（UPR，unfolded protein response），從而就能減緩新生蛋白的產生，同時一些錯誤折疊的蛋白也會重新進行折疊，zui終，錯誤折疊蛋白的積累就會產生毒性誘發(fā)細胞死亡；然而癌細胞必須學會如何利用未折疊蛋白反應來減緩所需的蛋白合成，從而就能有效處理所積壓的蛋白質，這或許就能幫助癌細胞在能殺滅正常細胞的環(huán)境下存活。

研究者J. Alan Diehl博士表示，通常我們能在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)這種適應性的模式，腫瘤細胞所能干的事情就是利用細胞中已經存在的特殊通路來作為優(yōu)勢。然而目前研究者并不清楚癌細胞如何利用未折疊蛋白反應來影響晝夜節(jié)律，研究者發(fā)現(xiàn)，未折疊蛋白反應和晝夜節(jié)律能夠在一起來調節(jié)細胞時鐘，而且癌細胞也會利用未折疊蛋白反應來操控細胞的晝夜節(jié)律，從而使得癌細胞在能對正常細胞產生毒性的環(huán)境中存活。

研究者認為，未折疊蛋白反應在腫瘤中會發(fā)生改變，而且細胞也會建立晝夜節(jié)律鐘，通過產生能隨著白天和黑夜相協(xié)調的高低水平的特殊蛋白質來調節(jié)細胞代謝，目前其他研究人員已經在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)了這種晝夜節(jié)律發(fā)生改變的現(xiàn)象，因此蛋白質的產生與晝夜節(jié)律密切相關，因此本文中研究人員就想通過研究確定是否蛋白質的錯誤折疊會改變癌細胞的晝夜節(jié)律。

在zui開始的一系列實驗中，研究者Diehl及其同事利用化學物質來激活骨肉瘤細胞中的未折疊蛋白反應，他們發(fā)現(xiàn)，當未折疊蛋白反應被激活后，其就會改變Bmal1蛋白的水平，而Bmal1蛋白是一種能隨著白天和黑夜循環(huán)而水平不斷變化的轉錄因子，其能調節(jié)主要的晝夜節(jié)律鐘基因的表達，當細胞暴露于晝夜循環(huán)中時，Bmal1蛋白的水平在夜晚的數(shù)個小時內水平就會達到峰值，但當未折疊蛋白反應被化學性地激活后，Bmal1蛋白就會保持較低水平，從而誘發(fā)晝夜節(jié)律基因表達發(fā)生改變，當細胞中未折疊蛋白反應“機器”的主要部分缺失時，上述轉化階段就不會發(fā)生。

隨后研究者發(fā)現(xiàn)，未折疊蛋白反應的功能非常像一個“經紀人”的角色，其能夠幫助建立細胞的晝夜節(jié)律，隨著未折疊蛋白反應被高度激活， Bmal1蛋白的水平也會持續(xù)下降；在光暗循環(huán)周期被突變逆轉的嚙齒類動物中，Bmal1蛋白的水平會停止上升和下降，這就是晝夜節(jié)律被干擾的明顯信號，而轉換到暴露光的模式下則會激活嚙齒類動物機體中的未折疊蛋白反應。

那么這對于癌癥的發(fā)生和發(fā)展意味著什么呢？研究者發(fā)現(xiàn)，當乳腺癌、胃癌或肺癌患者機體的細胞中含有較高水平的Bmal1蛋白時，這些患者往往會存活更長時間，而在Myc驅動的癌癥中，未折疊蛋白反應往往會促進Bmal1蛋白的缺失，從而促進腫瘤生長，Myc驅動的腫瘤會失去晝夜節(jié)律，而正常細胞則擁有晝夜節(jié)律；相反，較高水平的Bmal1蛋白也會超越未折疊蛋白反應，進而促進蛋白繼續(xù)合成，這對于腫瘤細胞是有害的，Bmal1蛋白會以這種方式來直接促進蛋白質合成。

這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，人類癌癥能夠通過Bmal1控制蛋白質合成來抑制晝夜幾率，癌細胞會利用未折疊蛋白反應抑制Bmal1蛋白的合成及縮短細胞的晝夜節(jié)律來存活較長時間，這些研究結果對于非常重要，機體中每一個簡單的細胞都有著自身的晝夜節(jié)律擺動，研究者發(fā)現(xiàn)，讓癌細胞中的晝夜節(jié)律復位或能有效減緩腫瘤增殖。

那么，是否光暗周期的改變會誘發(fā)人類癌癥產生呢？目前研究人員并不清楚是否癌癥患者機體中晝夜節(jié)律的轉換會誘發(fā)未折疊蛋白反應的改變，從而促進癌癥發(fā)生，但相關研究結果或能幫助臨床醫(yī)生有效開發(fā)出增強當前癌癥療法治療效果的新型手段；zui后研究者表示，目前臨床醫(yī)生已經開始考慮以上述方式來安排患者的治療，比如如果能在一天中的特殊時間點來讓患者服藥治療，那么或許能夠更加有效地對癌癥進行靶向治療，同時降低對正常細胞帶來的療法毒性效應。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Yiwen Bu, Akihiro Yoshida, Nilesh Chitnis, et al. A PERK–miR-211 axis suppresses circadian regulators and protein synthesis to promote cancer cell survival. Nature Cell Biology 20, 104–115 (2017) doi:10.1038/s41556-017-0006-y