慢性疲勞綜合征研究重新啟動

隨便說一種療法，Elizabeth Allen都可能已經(jīng)嘗試過：針灸、抗生素、抗病毒yao物、中草藥、認知行為療法以及至少20多種其他治療方法。她討厭涉獵如此多的療法，但不得不這樣做，因為Allen渴望回到過去那些身體健康的日子。當14年前*次患上慢性疲勞綜合征（又被稱為痛性腦脊髓炎，英文簡稱ME/CFS）時，她是一所常春藤大學里的游泳健將。Allen一絲不茍的記錄顯示，這種難以捉摸的疾病比普通的疲憊癥狀嚴重得多。“去年，我看了117次醫(yī)生，僅自付費用就花了1.8萬美元。”這名34歲的律師說。

錯愕于內(nèi)科醫(yī)生對ME/CFS的了解之少，Allen在幾年前便決定參與任何允許其參加的項目。2017年，她獲得了一個機會：參與一項評估患有ME/CFS的女性會對合成激素作出何種反應(yīng)的研究。

經(jīng)過數(shù)十年的懇求，患有該疾病的人們zui終引起主流科學的注意。目前，幾十項探索性研究正在進行中。進入該領(lǐng)域的科學家正利用現(xiàn)代分子生物學的強大工具尋找任何可能相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)、細胞和致病原。他們希望這些工作將帶來診斷ME/CFS的實驗室測試，并且想辨別出利用藥物進行靶向治療的分子路徑。

早期研究

1984和1985年，一種導致持續(xù)疲勞的疫情在內(nèi)華達州太浩湖地區(qū)暴發(fā)。美國疾控中心（CDC）在患者體內(nèi)檢測到勒埃—巴二氏病毒。該病毒是疲勞誘發(fā)的單核細胞增多癥（又被稱為腺熱）的一個起因，但檢測結(jié)果并不是確定性的，后續(xù)調(diào)查也被放棄。1987年左右，研究人員創(chuàng)造了慢性疲勞綜合征這一名字。不過，媒體帶著諷刺意味地將其稱為“雅痞感冒”。醫(yī)生通常告訴病人，他們的癥狀是由神經(jīng)癥和抑郁引起的。

不過，一小部分內(nèi)科醫(yī)生認真聽取了患者的講述。他們堅持認為，這種令人衰弱的疲勞并不僅僅是心理上的。些許運動可能暫時性地讓抑郁癥患者精神振奮，但ME/CFS患者會在運動后連續(xù)數(shù)天臥床不起。一些人還在同慢性損傷作斗爭：有的會患上腸道疾病，還有人*喪失了行走能力。哈佛大學醫(yī)學院臨床科學家Anthony Komaroff在上世紀80年代中期開始研究該疾病，盡管受到同事打擊。“當我問同事為何他們持懷疑態(tài)度時，他們根本說不出任何理由。這更加堅定了我的決心。”Komaroff說。

上世紀90年代，位于芝加哥的德保羅大學心理學研究人員Leonard Jason開始質(zhì)疑關(guān)于ME/CFS的基本流行病學資料。一方面，CDC將這種綜合征描述為很罕見并且主要影響白人女性。但Jason推斷認為，臨床醫(yī)生可能錯過了很多病例。那些被診斷的患者是zui有可能返回診所第二次、第三次或者第四次尋求醫(yī)師意見的人。而那些感到恥辱、臥床不起、貧困或者幾乎沒有社交支持的人，可能并不會如此竭盡全力地獲得診斷。

為此，Jason團隊隨機了3萬個芝加哥的，以便詢問是否有家庭成員出現(xiàn)該疾病癥狀。如果有，該團隊會將他們帶到診所進行評估。這項以及其他研究獲得的結(jié)果，促使CDC將“罕見”一詞從對ME/CFS癥狀的描述中去掉。2015年，美國醫(yī)學研究所的一份報告估測，83.6萬~250萬美國人患有該疾病。另一項研究估測，超過12.5萬英國人患有ME/CFS。與此同時，一份來自尼爾利亞的報告顯示，該疾病的患病率在該國可能更高，而這或許是由其他傳染病和營養(yǎng)不良導致的。不過，由于醫(yī)生診斷該疾病的方式不同，這些數(shù)據(jù)可能有一定的誤差。

免疫系統(tǒng)并非主因

當T細胞（一種免疫細胞）上的蛋白受體識別由細菌、寄生蟲或者病毒攜帶的相應(yīng)蛋白時，感染通常會導致炎癥。T細胞不斷繁殖，并且催化產(chǎn)生一種炎癥性攻擊，其中包括產(chǎn)生抗體的免疫細胞——B細胞的復制。在過去的幾年里，研究人員揭示了ME/CFS一種不同尋常的免疫反應(yīng)的線索。去年6月，斯坦福大學醫(yī)學院傳染病專家Jose Montoya和同事發(fā)現(xiàn)，患有嚴重綜合征的病人體內(nèi)17種免疫系統(tǒng)蛋白，即細胞因子的水平存在異常。不過，是什么擾亂了炎癥反應(yīng)仍不得而知。一種可能性是，和在一些自體免疫疾病中一樣，T細胞錯誤地被人體自身蛋白而非入侵者“警醒”，B細胞則會分泌反應(yīng)性抗體。

一項偶然間的發(fā)現(xiàn)支持了該觀點。2008年，挪威卑爾根霍基蘭大學醫(yī)院腫瘤學家？ystein Fluge利用*治療一名淋巴瘤患者。這是一種殺死B細胞的抗體療法。該患者告訴Fluge，這種藥物使他的ME/CFS癥狀出現(xiàn)消退。隨后，F(xiàn)luge和同事在30名患有ME/CFS但未患有癌癥的病人中開展了安慰劑對照試驗。他們發(fā)現(xiàn)，*改善了患者的癥狀。隨著消息傳開，上百封請求參與試驗的郵件隨之而來。與此同時，*的醫(yī)生也迫切地希望參與這種試驗性療法。

然而，F(xiàn)luge的希望在去年10月破滅了。當時，他評估了來自一項尚未發(fā)表的151人臨床試驗的數(shù)據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)*被證實并未比安慰劑表現(xiàn)得更好。和其他研究人員一樣，F(xiàn)luge懷疑ME/CFS可能會變成擁有不同病因和內(nèi)在機制的其他疾病。因此，對一些人起作用的藥物可能無法治療其他人。這種影響可能是無法辨別的，直到研究人員能梳理出病人之間存在何種差異。不過，杰克遜基因組醫(yī)學實驗室免疫學家Derya Unutmaz表示，該試驗總體上的失敗表明，自身免疫性并非ME/CFS的主要病因。相反，Unutmaz推測，在ME/CFS中出現(xiàn)的炎癥可能來自患者免疫系統(tǒng)調(diào)控方面的問題。這通常會控制T細胞對無害病毒、霉菌粒子或者其他不會造成威脅的刺激物作出的反應(yīng)。“雖然*的失敗讓患者非常失望，但此類試驗的開展對于該領(lǐng)域本身來說是一件非常重要的事情。”Unutmaz表示，“通過排除這一選項，我們便能聚焦其他方向。”

挫折和希望并存

2011和2013年，一個英國團隊報告稱，運動和認知行為療法在一項名為PACE試驗的大型臨床研究中緩解了很多ME/CFS患者的癥狀。美國和英國衛(wèi)生部門基于這些發(fā)現(xiàn)*了上述療法，但從2015年開始，科學家和為患者伸張權(quán)益的人開始公開批評該試驗在設(shè)計中存在的缺陷。

2015年，由記者變成ME/CFS病人權(quán)益*的David Tuller發(fā)表了一篇批判PACE研究的文章。幾周后，6名研究人員在一封發(fā)送給《柳葉刀》雜志編輯的公開信上簽名，要求對數(shù)據(jù)進行重新分析。該雜志發(fā)表了PACE的初步結(jié)果。去年3月，科學家和*在一封發(fā)送給《心理醫(yī)學》雜志的信中簽名，要求撤銷相關(guān)論文。該雜志發(fā)表了PACE試驗在2013年獲得的結(jié)果。主流的批評意見是研究人員在試驗期間曾改變衡量恢復程度的方法，從而使其更容易獲得想要的結(jié)果。PACE研究人員在其上拒絕了這些指控，并且表示改變是在他們分析數(shù)據(jù)前作出的，不會影響結(jié)果。

患者和*并不認同這種說法。盡管相關(guān)論文并未被撤銷，但CDC隨后放棄*上述療法。去年9月，英國醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)宣布也將改變對上述治療方案的*。在一份相應(yīng)的報告中，一個專家組認為基于可衡量的生理異常的生物學模式需要更多考量。

盡管挫折和長時間的延遲并存，但很多人認為，科學研究理應(yīng)如此——能夠自我批評并且接受修訂。5年內(nèi)，研究人員應(yīng)當能闡明ME/CFS患者免疫、代謝、內(nèi)分泌或者神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)的特定畸變，并且可能找到針對該疾病的遺傳傾向。這些指示器或許能促成診斷測試以及治療方法的誕生。(生物谷Bioon.com）