核轉(zhuǎn)運蛋白β1作為腦膠質(zhì)瘤治療靶點的分子機制研究獲進展

近日*神經(jīng)科學研究所、腦科學與智能技術(shù)創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學重點實驗室熊志奇研究組的研究成果，以《抑制KPNB1擾亂蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并誘發(fā)非折疊蛋白反應介導的膠質(zhì)母細胞瘤細胞凋亡》為題，在線發(fā)表在《癌基因》上。研究揭示了抑制蛋白核轉(zhuǎn)運受體KPNB1產(chǎn)生蛋白穩(wěn)態(tài)失調(diào)和非折疊蛋白反應（unfolded protein response， UPR），闡明了凋亡的上游分子信號通路和耐受機制，而相應的聯(lián)合用藥具有更好地腫瘤殺傷效果。

惡性膠質(zhì)瘤是原發(fā)性惡性腦腫瘤zui常見的分型，目前的常規(guī)治療手段無顯著改善作用。深入了解膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)的致病分子機制有助于發(fā)現(xiàn)藥物靶標，開發(fā)藥物和用藥策略。KPNB1的表達與膠質(zhì)瘤的惡性級別以及患者生存率正相關(guān)，是潛在的致病基因。KPNB1介導蛋白質(zhì)的入核，也參與有絲分裂，這對腫瘤細胞的惡性增殖是必需的，故KPNB1是潛在的治療靶標?？茖W家已發(fā)現(xiàn)抑制KPNB1可誘導腫瘤細胞凋亡，但相關(guān)分子機制尚不清楚。

在該項工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制KPNB1會下調(diào)GBM細胞的生長并誘導凋亡，但不引起有絲分裂障礙。抑制KPNB1上調(diào)促凋亡Bcl-2家族蛋白Puma和Noxa，解除抗凋亡Bcl-2家族蛋白Mcl-1和Bcl-xL對凋亡的抑制。據(jù)此聯(lián)用KPNB1抑制劑和Bcl-xL抑制劑能加劇凋亡。研究人員推測，KPNB1的貨物蛋白眾多，抑制KPNB1或引起蛋白質(zhì)錯誤分布和蛋白穩(wěn)態(tài)失調(diào)，產(chǎn)生應激反應。進一步研究顯示，抑制KPNB1使貨物蛋白NF-κB p65阻滯在細胞漿中并泛素化，促進多種分子伴侶和自噬相關(guān)蛋白與p65結(jié)合，并引起泛素化蛋白聚集，激活UPR中的PERK/eIF2α/ATF4通路，上調(diào)Puma和Noxa。這支持了上述推測。此時，細胞通過UPR減少蛋白質(zhì)合成，并通過自噬和蛋白酶體途徑降解蛋白質(zhì)，以此緩解蛋白過載和細胞毒性，如蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)無法恢復，過度激活的UPR即上調(diào)促凋亡Bcl-2蛋白，誘導凋亡。溶酶體或蛋白酶體抑制劑加劇蛋白過載，促進KPNB1抑制劑誘導GBM細胞凋亡。

該研究揭示了KPNB1在維持腫瘤細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的重要作用，系統(tǒng)展示了靶向KPNB1引起GBM細胞凋亡和耐受凋亡誘導的分子機制，為后續(xù)開發(fā)KPNB1抑制劑和其他抗腫瘤藥聯(lián)合治療策略提供了思路和依據(jù)，為深入研究GBM的病理和治療干預方法奠定了堅實基礎(chǔ)。

該項研究主要由博士后朱志川在研究員熊志奇的指導下完成，課題組的其他成員積極參與。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、自然科學基金和*項目等的資助。(生物谷）