Nature重磅揭秘：“瘦素”為何有助減肥？CRISPR破解20年謎題

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這一重磅成果于4月18日在線發(fā)表在《Nature》期刊。來自于塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家利用“魔剪”技術(shù)CRISPR，在小鼠下丘腦區(qū)域找到一個(gè)神經(jīng)回路，證實(shí)其正是leptin控制肥胖、糖尿病的直接靶標(biāo)。與此同時(shí)，他們還揭示了leptin抑制食欲的兩種不同機(jī)制。

doi:10.1038/s41586-018-0049-7

圍繞leptin的謎題

雖然圍繞leptin的研究已經(jīng)為肥胖、糖尿病問題帶來了改變，但是該分子的臨床應(yīng)用仍然有限。

一直以來，科學(xué)家們都希望可以挖掘leptin在肥胖、糖尿病中的潛力。當(dāng)leptin或者受體失調(diào)，容易引發(fā)暴飲暴食，從而增加肥胖、2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，額外補(bǔ)充leptin卻不能治療這類疾病，因?yàn)榇蠖鄶?shù)肥胖者都屬于leptin抵抗體質(zhì)（原因未知），所以限制了leptin的臨床前景。

雖然leptin受體在多種神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，但是多年的研究幾乎未曾找到響應(yīng)leptin分子機(jī)制的特定神經(jīng)元。是否存在這一類特殊神經(jīng)元？科學(xué)界對(duì)此一直存在爭(zhēng)議。

“如果找不到leptin作用的真正靶點(diǎn)，研究將很難開展。” 塔夫茨醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授Dong Kong表示道，“現(xiàn)在，我們的研究回答了zui大的疑點(diǎn)——leptin如何工作？leptin抵抗如何形成？這些解答有助于leptin成為一種更有臨床意義的分子，用于抵抗肥胖、糖尿病。”

顛覆主流觀點(diǎn)

在尋找leptin作用目標(biāo)的過程中，Dong Kong團(tuán)隊(duì)抓住了一個(gè)被忽視的發(fā)現(xiàn)——leptin以獨(dú)立于胰島素的方式糾正1型糖尿病，從而成功繞過了leptin敏感性的問題。他們以成年小鼠（不肥胖）為模型，利用鏈脲佐菌素（streptozotocin，破壞胰腺細(xì)胞、阻止胰島素、leptin表達(dá)）誘導(dǎo)糖尿病，并記錄患病小鼠的大腦活動(dòng)。

結(jié)果顯示，小鼠下丘腦中的AgRP神經(jīng)元（一類饑餓敏感細(xì)胞）非?；钴S。研究人員推測(cè)，由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的leptin缺乏會(huì)激活A(yù)gRP神經(jīng)元。隨后的研究也證實(shí)了這一假設(shè)——瘦素可以抑制AgRP神經(jīng)元，并迅速扭轉(zhuǎn)糖尿??！

事實(shí)上，AgRP神經(jīng)元被認(rèn)為是leptin的直接靶點(diǎn)并不是“新鮮事”。很早之前就已有這一假說，但是因?yàn)榭茖W(xué)家們利用當(dāng)時(shí)流行的Cre-LoxP基因編輯技術(shù)敲除AgRP神經(jīng)元中的leptin受體，并沒有出現(xiàn)類似于leptin缺失引發(fā)的肥胖或者糖尿病問題。所以，多數(shù)科學(xué)家放棄了這一觀點(diǎn)。

現(xiàn)在，Dong Kong團(tuán)隊(duì)重燃信心，他們利用CRISPR基因編輯技術(shù)特異性敲除年輕成年小鼠的AgRP神經(jīng)元leptin受體，出現(xiàn)了不一樣的結(jié)果：AgRP神經(jīng)元缺失leptin受體后，小鼠容易發(fā)生肥胖和糖尿病問題，同時(shí)很大程度上削弱了leptin抵抗肥胖、糖尿病的積極作用。

這意味著，AgRP神經(jīng)元確實(shí)是調(diào)控leptin作用的主要細(xì)胞。

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Leptin抑制AgRP 神經(jīng)元的機(jī)制

除了揭示leptin作用的主要目標(biāo)，Dong Kong團(tuán)隊(duì)還回答了一個(gè)關(guān)鍵問題，即leptin抑制AgRP 神經(jīng)元的機(jī)制。他們共發(fā)現(xiàn)了兩種不同的通路：

1）pre-synaptic機(jī)制，大腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA負(fù)責(zé)調(diào)控AgRP神經(jīng)元，從而影響leptin對(duì)于攝取食物的緊急響應(yīng)。

2）post-synaptic機(jī)制，對(duì)ATP敏感的鉀離子通道是leptin作用于AgRP神經(jīng)元（旨在調(diào)控血糖、能量平衡）的關(guān)鍵元素。

這一系列結(jié)果有助于找到引發(fā)肥胖、leptin抵抗等問題的分子機(jī)制，從而為治療提供新的發(fā)現(xiàn)和思路。

責(zé)編：悠然

參考資料：

Leptin's neural circuit identified—Genome-editing study reveals how hormone helps prevent both obesity and diabetes