《Nature》破解精神分裂:新發(fā)現50個精神分裂癥遺傳位點!

近日，一期學術期刊《自然-遺傳》雜志發(fā)表了一篇來自英國卡迪夫大學、美國哈佛大學等幾十家研究機構的重磅文章，在納入超過一萬名精神分裂癥（chizophrenia）患者的大規(guī)模測序研究中，研究者們發(fā)現50個新的與精神分裂癥相關的基因位點，為這一領域的研究帶來了更多遺傳學證據。

電影里面常常描繪精神分裂癥患者，做各種各樣的不可思議的事情，發(fā)狂、暴躁、瘋瘋癲癲、高智商犯罪等等，簡而言之，比那些頭腦簡單、四肢發(fā)達的人物更加，因為他們隱藏在正常人群之中。當然，實際并沒有這么可怕，這只不過是導演借精神分裂癥之名來吸引觀眾眼球的套路罷了。

▲一位精神分裂癥患者設計的某期《自然》雜志增刊的封面（圖片來自Nature）

然而，不得不說的是，精神分裂癥（schizophrenia，SCZ），作為世界上致殘率zui高的疾病之一，已經成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。

盡管精神分裂癥被發(fā)現已超過一個世紀，關于精神分裂癥的病因有過各種理論和說法，在20世紀70年代爆發(fā)的反精神病學運動（anti-psychiatry movement）中，甚至有人提出根本就不存在精神分裂癥這種疾病。然而，諸多精神分裂癥相關的理論和說法，都被一一否認了，因此，人們把注意力逐漸放到了遺傳上面：隨著大規(guī)模測序技術日新月異的進展，比較精神分裂癥患者和常人的基因組的不同，是一條便捷快速的了解精神分裂癥的遺傳基礎的有效方法。

▲幾十家研究機構在學術期刊《自然-遺傳》雜志上面發(fā)表的精神分裂癥相關文章（圖片來自Nature）

近日，一期學術期刊《自然-遺傳》雜志發(fā)表了一篇來自英國卡迪夫大學、美國哈佛大學等幾十家研究機構的重磅文章，在納入超過一萬名精神分裂癥（schizophrenia）患者（對照組24542人，精神分裂癥患者11260人）的大規(guī)模測序研究中，研究者們發(fā)現145個與精神分裂癥相關的基因位點，其中50個為新發(fā)現的基因相關位點，該研究為這一領域帶來了更多遺傳學證據【1】。

?諾貝爾獎的美麗心靈?

世界的經濟學家、博弈論創(chuàng)始人、諾貝爾經濟學獎獲得者約翰·納什就得過精神分裂癥。

電影《美麗心靈》（A Beautiful Mind）是一部以納什的生平經歷為基礎而創(chuàng)作的人物傳記片。該片獲得了奧斯卡金像獎，幾乎包攬了2002年電影類的zui高獎項。影片主人公原型納什因此而成為熱門的公眾人物。

▲奧斯卡獲獎電影《美麗心靈》中的由羅素·克勞扮演的精神分裂癥患者普林斯頓大學小約翰•福布斯-納什教授（圖片來自網絡）

約翰·納什（JOHN F.NASH）(1928年-2015年)，由于他與另外兩位數學家在非合作博弈的均衡分析理論方面做出了開創(chuàng)性的貢獻，對博弈論和經濟學產生了重大影響，而獲得1994年諾貝爾經濟獎。

納什小時孤獨內向，雖然父母對他照顧有加，但老師認為他不合群不善社交。納什的數學天分大約在14歲開始展現。納什21歲博士畢業(yè)，他的一篇關于非合作博弈的博士論文和其他相關文章，確立了他博弈論大師的地位。在20世紀50年代末，他已是*了。

▲已故諾貝爾經濟學獎獲得者普林斯頓大學教授約翰·納什教授（圖片來自網絡）

然而，命運總是喜歡開玩笑，在盛名的，納什得了精神分裂癥，此后，他變成了一個衣著怪異、喜歡在黑板上亂寫亂畫，留下些稀奇古怪的信息，成為一個游蕩在普林斯頓校園里的滿懷憂傷的幽靈。

而他的妻子艾利西亞，表現出鋼鐵一般的意志：她挺過了丈夫被禁閉治療、孤立無援的日子，走過了惟一兒子同樣罹患精神分裂癥的震驚與哀傷，漫長的半個世紀之后，她的耐心和毅力終于創(chuàng)下了了不起的奇跡：和她的兒子一樣，納什教授漸漸康復，并且因為在博弈論方面的奠基性工作，走上了1994年諾貝爾經濟學的領獎臺。

?與人格分裂不同?

精神分裂癥很容易被誤解為人格分裂（Dissociative identity disorder）。事實上，這是兩種不同的精神疾病。人格分裂更多的是從心理學角度而言，精神分裂主要是醫(yī)學上面的概念。

精神分裂癥指的是心理功能上的分崩離析。精神分裂癥 “Schizophrenia”一詞可以直譯作“分裂的心智”，它的希臘詞根是schizein（撕裂）和phren（心智），,由Eugen Bleuler于1908*次提出，用來描述人格、思想、記憶、知覺之間的功能分離。

這種精神分裂通常發(fā)生在青年時期，在人群中的發(fā)病率為0.3%-0.7%。患者常常會被幻視、幻聽、錯覺、認知失調等癥狀困擾，不能分清幻覺和現實，長時記憶、注意力和決策力都收到影響。有的患者會變得偏執(zhí)，情緒焦慮或低落，社會認知能力通常也會下降【2】。盡管該癥有一定的家族性，但在生理學和分子生物學興起前，一直有人懷疑精神分裂癥是否具有遺傳基礎。30-50%的患者不承認自己患病，也不愿接受治療【3】。

?超過10萬人的研究?

直到現在，精神分裂癥的治療除了心理干預之外，只有的幾種藥物被證明有效。而這些藥物的發(fā)現大多屬于偶然，例如安定藥、乳清酸鋰等，它們大部分都有副作用，并且療效不固定。

科學家們一直試圖順藤摸瓜找出這些藥物的作用機理，從而更好地理解發(fā)病機制，但和許多其它精神失調疾病一樣，它的相關因素太過錯綜復雜。精神疾病基因組協(xié)會（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）在2007年成立，研究者們決定對大規(guī)模的樣本進行采樣和基因組分析，以更全面地篩查出相關的基因。

▲精神疾病基因組協(xié)會于2014年在學術期刊《Nature》上面發(fā)表的文章，他們測定了超過10萬人的基因組比對，發(fā)現了108個與精神分裂癥相關的基因位點（圖片來自Nature）

因此，他們早在2014年就測定了36989名患者和113075名正常人的基因組，并進行了序列比對，找到了108個顯著不同的基因位點，相關成果發(fā)表在學術期刊《Nature》雜志上面。

他們也對這些位點在不同組織中的分布進行了比對，發(fā)現有很多都涉及神經傳遞，尤其是多巴胺相關的神經傳遞-這能夠解釋為什么阻斷多巴胺神經傳遞的藥物，能部分緩解幻聽、錯視等的癥狀。此外，他們還發(fā)現許多位點集中在免疫系統(tǒng)，尤其是B淋巴細胞中，*次證實了先前關于精神分裂癥與獲得免疫失調相關的猜測。

▲2014年的《Nature》文章發(fā)現的與精神分裂癥相關的108個位點（圖中的綠色柱子為新位點）（圖片來自Nature）

“總的來說，先前對精神分裂癥這種多變的失調癥的遺傳分析，產生的結果往往看似矛盾。” 倫敦大學國王學院（King's College London）臨床心理與復健學教授提爾·懷克斯（Til Wykes）曾經評論道，“而這項研究中潛在的遺傳開始展現出內在的一致，因此這是非常鼓舞人心的。”

?更多相關位點?

既然精神分裂癥與基因的相關性越來越被證實，那么，有沒有更多精神分裂癥相關的基因位點？

確實，從2009年以來，為了尋找與精神分裂癥相關遺傳位點而開展的全基因組分析（genome-wide analyses）工作（包括上面的2014年的工作）不斷找到了新的相關位點?？梢园l(fā)現，隨著被研究人群的數量不斷增加，新發(fā)現的相關遺傳位點的數量也在相應的增加，這兩者之間存在相關性（如下圖）。

▲樣本量越大，新發(fā)現的精神分裂癥相關遺傳位點的數量也越多（圖片來自網絡）

因此，肯定還有更多的精神分裂癥遺傳相關位點，只不過還未發(fā)現而已。

而這正是2018年2月26日在學術期刊《自然-遺傳》上面發(fā)表的論文要做的事情。

研究者們通過GWAS及meta分析，發(fā)現145個與精神分裂癥相關的基因位點，其中50個為新發(fā)現的基因相關位點。

▲在這篇《自然-遺傳》文章中，研究者們發(fā)現的與精神分裂癥相關的145個遺傳位點（圖中的綠色柱子）（圖片來自Nature）

那么，這些新的與精神分類癥相關的遺傳位點是那些呢？

我們把它們羅列到下面：

▲在這篇《自然-遺傳》文章中，研究者們新發(fā)現的與精神分裂癥相關的50個遺傳位點

卡迪夫大學MRC中心主任Mike Owen教授評價道：“這些發(fā)現是精神分裂癥新療法的漫長道路上的又一重要步驟，對于確定潛在的新藥物至關重要，這將成為我們未來幾年工作中越來越關注的焦點。”

“MRC中心將與卡迪夫神經科學和心理健康研究所以及zui近成立的藥物發(fā)現研究所的同事以及外部合作者密切合作，將這些遺傳發(fā)現作為新的治療方法的基礎。”Mike Owen教授進一步補充道。

參考資料：

1. Common schizophrenia alleles areenriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong backgroundselection

2. van Os, J. and S. Kapur, Schizophrenia.The Lancet, 2009. 374(9690): p. 635-645.

3.Baier, M., Insight in schizophrenia: areview. Current psychiatry reports, 2010. 12(4): p. 356-361.

4. Biological insights from 108 schizophrenia-associatedgenetic loci

5.https://www.sciencedaily。。ｃｏｍ/releases/2018/02/180227111701.htm