Science：重大突破！揭示一種罕見的兒童腦瘤的細(xì)胞起源

彌漫性中線膠質(zhì)瘤（diffuse midline glioma, DMG）是一類少見的、侵襲性的且出現(xiàn)在腦干中的兒童腫瘤。這類致命性腫瘤的細(xì)胞根源在很大程度上仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所、麻省總醫(yī)院、達(dá)納-法伯癌癥研究所和波士頓兒童癌癥與血液疾病中心的研究人員通過分析來自4名DMG患者的3300多個細(xì)胞的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)這類腫瘤可能起源自少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC）樣細(xì)胞，這些OPC樣細(xì)胞處于一種未成熟的可快速分裂的干細(xì)胞樣狀態(tài)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月20日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Developmental and oncogenic programs in H3K27M gliomas dissected by single-cell RNA-seq”。
 

圖片來自圖片來自Lauren Solomon/Broad Communications。

這些發(fā)現(xiàn)提示著DMG是突變、發(fā)育狀態(tài)和細(xì)胞類型相結(jié)合在一起的產(chǎn)物。它們也表明誘導(dǎo)這些未成熟的細(xì)胞成熟可能是一種治療這種疾病的有希望的方法。

與大多數(shù)腦瘤不同的是，DMG（也稱為擴(kuò)散型內(nèi)因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤，英文名為diffuse intrinsic pontine glioma, 縮寫為DIPG）將自我編織進(jìn)腦干的結(jié)構(gòu)中。直到zui近，外科醫(yī)生才有可能對這類腫瘤進(jìn)行活檢，從而開啟了一系列旨在理解這類腫瘤的研究。

迄今為止開展的少量DMG活檢已讓科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這類腫瘤攜帶著一種特征性突變，即H3K27M。這種突變影響組蛋白H3，而組蛋白H3影響著整個基因程序是開啟還是關(guān)閉。

讓布羅德研究所研究員和麻省總醫(yī)院分子病理學(xué)者M(jìn)ario Suvà感到吃驚的是，H3K27M突變僅出現(xiàn)在一個*的非常狹窄的時間和空間窗口中。Suvà說，“人們通常不會在成年人中觀察到這種組蛋白突變，而且也不會在腦干之外的地方觀察到它?？隙ù嬖谝环N發(fā)育和細(xì)胞環(huán)境，在這種環(huán)境中，這種突變能夠?qū)е掳┌Y。”

鑒于獲得臨床DMG樣品仍然非常較為不便，從每個樣品獲取盡可能多的信息就是關(guān)鍵。 Suvà和他的合作者們尋求單細(xì)胞RNA測序的幫助。單細(xì)胞RNA測序是一組能夠讀取單個細(xì)胞基因表達(dá)譜的基因組技術(shù)。

正如Suvà所解釋的那樣：“這些技術(shù)讓你在一次測試中有很好的機(jī)會從少量組織中獲得大量信息，比如細(xì)胞狀態(tài)和遺傳特征。”

這些研究人員的數(shù)據(jù)揭示出DMG中的一種*的細(xì)胞分布，主要是由快速分裂的OPC樣細(xì)胞和一些更加成熟的非分裂細(xì)胞組成。Suvà說，這是一種不尋常的分布。“人們通常認(rèn)為癌干細(xì)胞是癌癥中的一小部分細(xì)胞，但是在DMG中，大多數(shù)惡性細(xì)胞都處于這種祖細(xì)胞樣狀態(tài)。”

對于DMG而言，這是合乎邏輯的。Suvà解釋道，“其他的科學(xué)家已證實正常的OPC在這個年齡段的兒童腦干中積極地增殖。因此這與我們的理解---OPC是這類腫瘤的細(xì)胞起源---相一致。”

他認(rèn)為H3K27M突變抑制OPC的發(fā)育，使得它們處于一種增殖性的干細(xì)胞樣狀態(tài)。“對于攜帶著這種突變的OPC而言，它很難進(jìn)一步發(fā)生分化。”

不過，盡管OPC可能是DMG的細(xì)胞起源，但它們可能并不是這種突變的細(xì)胞起源。

論文共同*作者、布羅德研究員癌癥項目研究員Mariella Filbin說，“其他人已發(fā)現(xiàn)你能夠?qū)⑦@種組蛋白突變導(dǎo)入到比OPC在發(fā)育上更年輕的細(xì)胞中，并隨著時間的推移，就會產(chǎn)生DMG腫瘤。這種突變實際上可能發(fā)生在更早期的狀態(tài)中，但需要OPC的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控環(huán)境來促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生。”

對Suvà來說，當(dāng)涉及DMG和其他兒童腫瘤時，他的團(tuán)隊的研究結(jié)果表明發(fā)育和細(xì)胞環(huán)境起著重要的作用。他說，“相比成年人所患的癌癥，發(fā)育狀態(tài)、細(xì)胞類型和信號通路在兒童癌癥中可能起著更加重要的作用。” 

它們還提示著一種潛在的DMG治療策略：迫使它們的細(xì)胞成熟，這種方法可能也適用于其他的兒童腫瘤。

Filbin解釋道，“這幾乎就好像那些能夠逃脫它們的干細(xì)胞樣狀態(tài)的細(xì)胞能夠記住它們應(yīng)該做的事情，盡管它們?nèi)匀恢鴶y帶著這種突變。如果我們能夠讓細(xì)胞分化并停止分裂，那也許就足夠了。”

Suvà團(tuán)隊的表達(dá)數(shù)據(jù)---與CRISPR基因敲除結(jié)果和藥物篩選結(jié)果一起---也揭示出實現(xiàn)這種目標(biāo)的兩個機(jī)會。結(jié)果證實DMG中發(fā)生突變的OPC嚴(yán)重依賴于兩個基因：PDGFRA（產(chǎn)生通常有助于OPC增殖的信號）和BMI1（有助維持不需要的基因程序處于關(guān)閉狀態(tài)）。

Suvà說，“這可能是因為如果我們同時利用這兩種依賴關(guān)系并促進(jìn)細(xì)胞分化，那么我們可能有一種不錯的靶向這類腫瘤的策略。” （生物谷 ）

參考資料：

Mariella G. Filbin, Itay Tirosh, Volker Hovestadt et al. Developmental and oncogenic programs in H3K27M gliomas dissected by single-cell RNA-seq. Science, 20 Apr 2018, 360(6386):331-335, doi:10.1126/science.aao4750