《Nature》*：HOXA4可能作為肺癌抑癌基因！

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。 zui常見的肺癌類型是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），約占肺癌病例的85％。大多數(shù)肺癌的總生存率相對(duì)較低，主要原因是缺乏明顯的初始癥狀和有效的治療手段。

已有研究確定了幾種肺癌發(fā)生的相關(guān)通路，其中包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），p16INK4 / Cyclin D1 / Rb和Wnt信號(hào)通路。 針對(duì)這些途徑的治療也為肺癌的治療提供了廣闊的前景。

HOXA4在癌癥進(jìn)展中的功能很少被研究，除了它在抑制卵巢癌細(xì)胞系遷移中的作用。研究發(fā)現(xiàn)HOXA4在結(jié)直腸癌和上皮性卵巢癌中過表達(dá)，而且通過β1整合素17抑制卵巢癌細(xì)胞系的遷移。HOXA4屬于同源盒（HOX）基因家族，其特征在于存在編碼高度保守的同源域的183個(gè)堿基對(duì)的DNA序列（同源框）。HOX基因編碼轉(zhuǎn)錄因子，通過與各種靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合并調(diào)節(jié)表達(dá)來控制細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育，以往的研究已經(jīng)證實(shí)了HOXA5，HOXA10，HOXB3，HOXB4和HOXC6等HOX基因家族的其他成員與正常組織相比在肺癌組織中過表達(dá)。目前，盡管已經(jīng)知道Hoxa4基因參與胚胎發(fā)育期間小鼠肺的模式化，但對(duì)HOXA4在肺癌的表達(dá)和生物學(xué)功能知之甚少 。

近日，《Nature》上一篇名為“HOXA4, down-regulated in lung cancer, inhibits the growth, motility and invasion of lung cancer cells ”的文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)HOXA4的表達(dá)與細(xì)胞周期，轉(zhuǎn)移和Wnt信號(hào)通路呈負(fù)相關(guān)。與非癌組織相比，肺癌組織中HOXA4的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其降低與肺癌的腫瘤大小，TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)，因此可能成為肺癌的潛在治療靶點(diǎn)，而且它的表達(dá)水平也可作為肺癌的一種新型預(yù)后指標(biāo)。這是HOXA4可能作為肺癌抑癌基因的*報(bào)道。

在該研究中，與非癌組織相比，肺癌組織中HOXA4的表達(dá)下調(diào)。

研究人員使用從癌癥基因組圖譜項(xiàng)目下載的數(shù)據(jù)集分析人類肺癌組織中的HOXA4表達(dá)。

圖a顯示，與正常肺組織（n = 58）相比，肺癌組織（n = 488）中HOXA4表達(dá)水平降低（4.81±0.06比6.82±0.10，P <0.0001）。 此外，進(jìn)行定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）分析以檢查HOXA4在醫(yī)院患者肺癌樣本和相鄰正常組織中的表達(dá)情況（圖b），發(fā)現(xiàn)HOXA4 mRNA在腫瘤組織（n = 100）中的表達(dá)低于正常肺組織（n = 40）（2.01±0.06比3.49±0.21，P <0.0001）。研究人員還將100例肺癌患者分為兩組：HOXA4高表達(dá)組和HOXA4低表達(dá)組。 通過Fisher檢驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)HOXA4在肺癌中的表達(dá)與腫瘤大小（P = 0.0262），TNM分期（P = 0.0088）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P = 0.0076）顯著相關(guān)。 不過，HOXA4在肺癌中的表達(dá)與年齡（P = 0.6845），性別（P = 0.4230）或吸煙狀態(tài)（P = 0.5269）無關(guān)。然后通過Kaplan-Meier分析來評(píng)估HOXA4表達(dá)與手術(shù)后肺癌患者結(jié)局之間的關(guān)系。 總生存（OS）曲線（圖c）顯示，HOXA4表達(dá)水平較低的患者OS較差（P <0.01）。

這些數(shù)據(jù)足以證明HOXA4在肺癌診斷中的臨床意義，HOXA4表達(dá)水平可能是肺癌的一種新型預(yù)后指標(biāo)。

而后研究人員進(jìn)行基因富集分析（GSEA）以評(píng)估TCGA肺癌樣品中與HOXA4表達(dá)相關(guān)的途徑，結(jié)果顯示HOXA4的表達(dá)與細(xì)胞周期，轉(zhuǎn)移和Wnt信號(hào)通路呈負(fù)相關(guān)。

GSEA分析顯示HOXA4與TCGA肺癌樣品中的細(xì)胞周期（a），轉(zhuǎn)移（b）和Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑（c）負(fù)相關(guān)

Wnt信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮重要作用。如HOXA5抑制結(jié)腸癌細(xì)胞系中的Wnt信號(hào)活性，HOXA9和HOXA10激活人CD34 +臍帶血細(xì)胞中的Wnt信號(hào)活性。在這里，TCGA數(shù)據(jù)集中的GSEA顯示HOXA4表達(dá)與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑呈負(fù)相關(guān)，HOXA4的異位表達(dá)導(dǎo)致Wnt通路的下游效應(yīng)蛋白（β-連環(huán)蛋白，細(xì)胞周期蛋白D1，c-Myc和存活蛋白）的蛋白水平明顯降低，因此，肺癌患者的β-連環(huán)蛋白表達(dá)降低可作為一個(gè)不良預(yù)后因素。

HOXA4過表達(dá)增加GSK3β蛋白和mRNA水平。

研究發(fā)現(xiàn)HOXA4過表達(dá)顯著增強(qiáng)了GSK3β的相對(duì)熒光素酶活性和GSK3β啟動(dòng)子的富集，但HOXA4敲低顯著降低了GSK3β的表達(dá)。 因此，研究人員推測(cè)HOXA4可能通過促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，然后抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)而增加GSK3β的表達(dá)。此外，通過LiCl抑制GSK3β可以消除HOXA4介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)，遷移和侵襲的抑制。

另外， HOXA4在異種移植腫瘤中的過表達(dá)也降低了腫瘤生長(zhǎng)和Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。

總之，HOXA4的下調(diào)與肺癌預(yù)后不良有關(guān)，是一種潛在的肺癌抑癌基因。

參考文獻(xiàn)：

HOXA4, down-regulated in lung cancer, inhibits the growth, motility and invasion of lung cancer cells

原文鏈接：

https://www.nature。。ｃｏｍ/articles/s41419-018-0497-x