改變身份？Nature揭示：肝臟損傷修復(fù)的新機(jī)制

doi:10.1038/s41586-018-0075-5

3月2日，《Nature》期刊一篇題為“De novo formation of the biliary system by TGFβ-mediated hepatocyte transdifferentiation”的文章表明，當(dāng)疾病或者損傷導(dǎo)致一種關(guān)鍵的肝臟細(xì)胞缺失時(shí)，肝臟會(huì)指示另一種類(lèi)型的細(xì)胞“改變身份”，替補(bǔ)缺失、修復(fù)損傷。

“我們的研究表明，肝細(xì)胞（hepatocytes）的形成和功能非常靈活。這種靈活性為治療肝臟疾病提供了機(jī)會(huì)。” 加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）肝臟中心的外科學(xué)教授Holger Willenbring表示道。他們希望以此為起點(diǎn)，找到修復(fù)組織損傷的替代方法，從而不再需要通過(guò)干細(xì)胞從頭開(kāi)始培育器官。

什么是Alagille綜合癥？

Alagille綜合癥（ALGS）是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，由Notch通路（參與細(xì)胞發(fā)育）缺陷引發(fā)肝臟膽管發(fā)育不良，導(dǎo)致患者肝臟管道系統(tǒng)紊亂。這一罕見(jiàn)病的發(fā)病率約為1/30000，大多數(shù)情況下，癥狀在嬰幼兒期出現(xiàn)。

正常情況下，肝臟膽管負(fù)責(zé)輸送膽汁，后者協(xié)助脂肪代謝并處理毒素。一旦膽管發(fā)育不良造成膽汁無(wú)法正常循環(huán)，會(huì)對(duì)肝臟造成嚴(yán)重?fù)p傷。超50%的ALGS患者zui終需要進(jìn)行肝臟移植。

Mice that mimic Alagille syndrome are born without the branches of the biliary tree (A), but show a near-normal appearing biliary system at adult age (B). To build the missing branches, liver cells switch identity and form tubes, shown in green, that connect to the trunk of the biliary tree, shown in blue (C). The images are part of a study about liver regeneration published in Nature by scientists at Cincinnati Children's and the University of California San Francisco. Credit: Cincinnati Children's

肝臟快速修復(fù)的新機(jī)制

肝臟是消化系統(tǒng)中zui大的器官，負(fù)責(zé)多種生理反應(yīng)，包括代謝、解毒、分泌膽汁、免疫防御……像一個(gè)巨大的“化工廠”。在的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，肝臟的快速修復(fù)能力并不依賴(lài)于干細(xì)胞。

zui初，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了缺乏膽管細(xì)胞的突變小鼠，與ALGS患者一樣，這些小鼠很快出現(xiàn)了肝損傷的癥狀。然而，隨著時(shí)間的推移，小鼠癥狀卻得到了改善。

這一現(xiàn)象讓研究團(tuán)隊(duì)很意外，深入研究后他們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞能以極快的速度“轉(zhuǎn)變”為膽管細(xì)胞，并組建成功能良好的膽管組織。

新的研究進(jìn)一步表明，Notch通路是形成膽管的必要條件，一旦受損可以由另一條途徑替代。而且，這一替代機(jī)制由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）調(diào)控。

早在2017年7月，一篇發(fā)表于《Nature》期刊的文章曾揭示，如果肝細(xì)胞的再生能力受損，膽管細(xì)胞會(huì)變成肝細(xì)胞。結(jié)合的研究，科學(xué)家們認(rèn)為，細(xì)胞的“身份轉(zhuǎn)變”是肝臟損傷修復(fù)的主要輔助機(jī)制。

圖片來(lái)源：Pixabay

歷時(shí)5年的發(fā)現(xiàn)

“我們很久之前就知道，肝臟比其他器官擁有更大的再生能力。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，我們得以深入挖掘背后的機(jī)制。” 辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸病學(xué)、肝臟病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)科的發(fā)育生物學(xué)家Stacey Huppert表示。

從發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象到解析原因，Stacey Huppert和Holger Willenbring投入了5年時(shí)間。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟可以依托“身份改變”的機(jī)制構(gòu)建整個(gè)膽管系統(tǒng)。他們希望，這一研究成果能夠早日轉(zhuǎn)向臨床。

責(zé)編：悠然

參考資料：

Liver fix thyself—How some liver cells switch identities to build missing plumbing