腫瘤干細(xì)胞如何驅(qū)動腫瘤發(fā)展？《Cell》子刊給你揭示其中的奧秘

目前對于癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞（CSCs）如何與其更受限制的后代相互作用知之甚少。

在過去的十年中，越來越多的證據(jù)表明，某些腫瘤與其起源組織相似的譜系管控，這些譜系zui頂端的細(xì)胞群由腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（CSCs）組成。致瘤過程的多種特征與組織正常發(fā)育和再生過程相似：CSCs的可塑性和異質(zhì)性以及它們在特定組織的定位與其正常對應(yīng)物的定位非常相似。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中，腦腫瘤干細(xì)胞和其他致死性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（GSC）的存在仍存在大量爭議。zui有力的證據(jù)譜系模型來自基因修飾的小鼠腫瘤。在人腦膠質(zhì)瘤中，有不同的細(xì)胞亞群，其具備形成作為異種移植物腫瘤高增殖能力，并且在克隆培養(yǎng)中形成其特征性球體，這些球體被稱為神經(jīng)球或神經(jīng)膠質(zhì)瘤球。這些研究背景似乎概括了原始腫瘤的細(xì)胞異質(zhì)性，表明它們具有自我更新能力和部分分化成相應(yīng)譜系的能力。

腫瘤干細(xì)胞與其譜系

雖然GSCs是否存在于所有人類GBM中仍不清楚，但來自多個實驗室的研究認(rèn)為至少有一些GBM與GSCs一起組織形成具有層次的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生分化性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（DGC）。一些高通量測序研究揭示了該譜系中的高度復(fù)雜性，因為單一腫瘤可能含有多種GSCs，具有不同的遺傳和分子表達(dá)譜。

然而，所有的GSCs具有共同的特征，因為它們對大多數(shù)治療策略具有相對抗性，并且可以在標(biāo)準(zhǔn)治療之后重新生成腫瘤，這些標(biāo)準(zhǔn)治療本身是靶向DGC。一些GSCs存在于血管周圍的腫瘤邊緣處，而其他GSCs可能位于腫瘤中心，血管化程度較低，但相對缺氧程度較高。多種細(xì)胞類型包括血管成分，免疫細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元構(gòu)成了這些GSC細(xì)胞基團(tuán)。

Wang等人在本期“Cell Stem Cell”中發(fā)表了新的研究成果，證明DGCs通過為GSCs提供營養(yǎng)環(huán)境，而不僅僅作為其細(xì)胞伴侶。在這種復(fù)雜的腫瘤生長發(fā)育過程中中發(fā)揮重要作用。他們發(fā)現(xiàn)DGCs分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和GSCs表達(dá)該神經(jīng)營養(yǎng)因子的同源神經(jīng)營養(yǎng)受體激酶2（NTRK2），也稱為TRKB。

*以來，BDNF被認(rèn)為是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要通過自分泌和旁分泌信號機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)元的存活，增殖和分化。然而，zui近，在多能神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞受體以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了BDNF的其他作用。

根據(jù)神經(jīng)祖細(xì)胞的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)BDNFNTRK2信號通過激活A(yù)KT途徑來促進(jìn)GSCs的生長和存活。他們還發(fā)現(xiàn)BDNF以自分泌的方式促進(jìn)DGC的增殖。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)，DGCs對BDNF產(chǎn)生的抑制阻斷了它們的腫瘤促進(jìn)作用。

本研究中發(fā)現(xiàn)GSCs本身通過DGCs調(diào)節(jié)BDNF的產(chǎn)生來誘導(dǎo)VGF的產(chǎn)生。。研究結(jié)果顯示BDNF誘導(dǎo)GSCs分泌VGF，促進(jìn)了DGC在反饋調(diào)節(jié)環(huán)中的存活和BDNF的分泌。這種監(jiān)管反饋循環(huán)機(jī)制和分化后代與其親代干細(xì)胞或祖細(xì)胞之間的雙向信號傳導(dǎo)對器官發(fā)育和組織再生至關(guān)重要。

目前的研究結(jié)果表明，GSC也依賴于來自DGC的信號來維持其生存并促進(jìn)GBM中的腫瘤生長。該研究還明確了一個潛在的治療靶點：通過抑制BDNF-NTRK-AKTVGF軸破壞DGC-GSC相互作用。此為腫瘤早期診治提供了新的思路。

參考文獻(xiàn)：

Sree Deepthi Muthukrishnan,Alvaro G. Alvarado, and Harley I. Kornblum.Building Bonds: Cancer Stem Cells Dependon Their Progeny to Drive Tumor Progression.

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