Cell重磅發(fā)布：2017年度Z佳論文出爐！

1#Cell：人工智能又厲害了!構(gòu)建zui大規(guī)模的“神經(jīng)-行為”藍(lán)圖

Mapping the Neural Substrates of Behavior

人類大腦有860億個神經(jīng)元，果蠅只有約10萬個神經(jīng)元，因此科學(xué)家們熱衷于選擇果蠅作為研究行為神經(jīng)學(xué)的模式動物。然而，即便是果蠅，記錄支配飛行、行走、求偶等行為的神經(jīng)回路也是繁雜而沉重的任務(wù)。

2017年7月13日發(fā)表在Cell雜志上的這項研究中，來自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們借助于人工智能（AI），投入40萬只果蠅，分析1000億個注解，耗時6年完成了一個史詩級別的項目——創(chuàng)建了成年果蠅整個大腦神經(jīng)回路圖譜，并將這些回路與特定的行為對應(yīng)起來。

這一研究規(guī)模、處理數(shù)據(jù)量超乎想象。業(yè)內(nèi)很多學(xué)者將這一圖譜評價為“金礦”，認(rèn)為它為后續(xù)研究提供了很好的基礎(chǔ)。

2# Cell：別怪夜貓子自制力差，他們可能是基因突變了！

Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder

2017年4月6日發(fā)表在Cell雜志上的這項研究中，洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，基因CRY1的突變減慢了體內(nèi)的生物鐘。攜帶這種“夜貓子”突變的人比大多數(shù)人有更長的晝夜周期，這使得他們保持清醒的時間被推遲。

事實上，認(rèn)為自己是夜貓子的人經(jīng)常被診斷為睡眠相位后移綜合癥（DSPD）。這類人的24小時睡眠-覺醒周期（sleep-wake cycle）會被推遲，使他們在大多數(shù)人睡著很久以后還能保持精力充沛。

當(dāng)對DSPD患者的DNA進行檢測時，研究人員發(fā)現(xiàn)，名為CRY1的基因發(fā)生了突變。研究中，科學(xué)家們還分析了DSPD患者家庭中的其他成員，并發(fā)現(xiàn)有5名親屬也攜帶了CRY1基因的突變。

隨后，他們又考察了來自世界各地的大型遺傳數(shù)據(jù)庫，以確定CRY1突變的流行程度。通過與土耳其研究人員合作，他們發(fā)現(xiàn)了幾十名攜帶CRY1突變的土耳其人。

zui后，在搜索了更大的遺傳數(shù)據(jù)庫后，研究小組估計，在非芬蘭人的歐洲血統(tǒng)中（non-Finnish European descent）每75人就有1人（one in 75 people）攜帶至少一個拷貝的DSPD突變。特別值得一提的是，DSPD突變是顯性的，這意味著只攜帶一個拷貝也可能會導(dǎo)致睡眠障礙。

3# Cell：讓癌癥免疫療法更

Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses

2017年5月4日，發(fā)表在Cell雜志上的兩項獨立研究描繪了圍繞腫瘤的免疫細(xì)胞明細(xì)圖（Detailed maps）。這些重要的發(fā)現(xiàn)有望幫助判斷開始癌癥治療的*時間，進而開發(fā)出更的癌癥免疫療法。

在題為“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”的論文中，來自美國的一個科學(xué)家小組對肺癌進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期腫瘤也會擾亂免疫細(xì)胞的活性。

論文的通訊作者Miriam Merad說：“我們發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞在腫瘤形成非常早期時就開始功能失調(diào)了，但癌癥免疫療法通常在患者病情復(fù)發(fā)和癌癥晚期時才被使用。我們希望倡導(dǎo)在癌癥的更早階段開始使用*，以免為時過晚。”

具體來說，Merad的研究組調(diào)查了28名早期或晚期肺腺癌患者的腫瘤樣本和正常組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1期腫瘤（Stage 1 tumors）已經(jīng)顯示出大量抑制性巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的聚集，以及NIK細(xì)胞的損耗。這些腫瘤通常是通過手術(shù)切除，雖然它們預(yù)后良好，但仍有25%的患者復(fù)發(fā)。

Merad說：“在這一研究中，我們鑒定出了很多免疫抑制變化。我們對這些結(jié)果感到非常興奮，因為我們相信，與在腫瘤體積更大時釋放免疫攻擊相比，在腫瘤很小的階段就靶向腫瘤細(xì)胞，清除所有腫瘤細(xì)胞的機會更大。”

4# Cell報道大ma素受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究結(jié)果

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

人源大ma素受體（human Cannabinoid Receptor 1, CB1）是人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達量zui高的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），也是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在靶點。然而，由于*以來缺乏CB1的結(jié)構(gòu)信息，基于CB1的藥物研發(fā)并不順利。

在這篇Cell論文中，包括中國科學(xué)家在內(nèi)的研究小組解析了CB1-AM6538復(fù)合物2.8埃分辨率的晶體結(jié)構(gòu)。該晶體結(jié)構(gòu)揭示了CB1中拮抗劑小分子AM6538復(fù)雜的疏水結(jié)合口袋。AM6538非共價的緊密結(jié)合模式使其具備了成為*緩釋藥物分子的巨大潛力，該特性也是治療成癮障礙藥物的基本要求。此外，通過基于CB1的三維結(jié)構(gòu)的分子對接及動力學(xué)模擬分析，研究人員還獲得了不同類型的小分子激動劑與CB1的結(jié)合方式，揭示了配體小分子與CB1相互作用的一些新模式和新見解。

總結(jié)來說，該研究揭示出的CB1的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)對設(shè)計更加特異和副作用更小的拮抗劑類藥物具有*的推動作用。

5# Cell：干細(xì)胞里程碑！科學(xué)家培育出人豬嵌合體胚胎

Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells

2017年1月26日，發(fā)表在Cell雜志上的這項研究中，來自Salk研究所的科學(xué)家小組借助“魔剪”CRISPR技術(shù)成功培育出了人-豬嵌合體胚胎。

培育嵌合體胚胎分為兩個階段。首先，利用CRISPR技術(shù)刪除豬胚胎內(nèi)形成器官的關(guān)鍵基因，創(chuàng)造遺傳“空位”；其次，把人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞注入豬胚胎內(nèi)。

具體來說，研究人員將人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞與豬的胚胎相結(jié)合，然后將這些嵌合體胚胎植入代孕母豬體內(nèi)后，讓這些胚胎發(fā)育僅3周或4周，以檢查人類細(xì)胞是否發(fā)揮了作用。研究中，他們共將超過2000個人豬嵌合體胚胎植入到41只代孕母豬體內(nèi)，一個月后，有186個胚胎存活。然而，許多胚胎遠(yuǎn)小于正常胚胎，似乎長得更慢。

值得一提的是，科學(xué)家們共使用了3種不同狀態(tài)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。結(jié)果顯示，中間態(tài)多能干細(xì)胞（intermediate hPSC）形成嵌合體。

該研究的通訊作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，這是干細(xì)胞研究領(lǐng)域的一個里程碑。該研究的zui終目標(biāo)是在動物體內(nèi)培育出可供移植的人類細(xì)胞、組織和器官。

6# Cell：溶瘤病毒能讓癌癥免疫療法更有效

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

目前，如何擴大能夠獲益于癌癥免疫療法的患者群體是這一領(lǐng)域zui熱門的研究方向之一。免疫聯(lián)合療法被很多人認(rèn)為是解決這一難題的zui終手段。2017年9月7日，Cell雜志上發(fā)表的這篇論文帶來了一個“好消息”。在一項涉及21名患者的1b期臨床試驗中，研究人員測試了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒T-VEC聯(lián)合療法的安全性和有效性。結(jié)果表明，Keytruda+T-VEC聯(lián)合治療的緩解率（response rate）為62%，可能比單獨使用其中任何一種療法效果都好。

具體來說，試驗中，患者腫瘤間隔3周被注射了兩次T-VEC。從第6周開始，患者每兩周接受Keytruda治療，同時接受額外的T-VEC注射。結(jié)果顯示，在第6周時（2次T-VEC治療后，Keytruda治療開始前），大多數(shù)腫瘤被浸潤了T細(xì)胞。在第30周時，T細(xì)胞依然保留在這一區(qū)域，但大部分腫瘤細(xì)胞消失了。

參與這一1b期多中心試驗的21名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者總緩解率為62%，這意味著他們的腫瘤縮小了。其中，三分之一患者為*緩解，意味著他們的腫瘤已無法被檢測到了。這一聯(lián)合療法的緩解率比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預(yù)期緩解率（通常約為35%-40%）要高得多。

讓人欣喜的是，除了有效性的提升，Keytruda+T-VEC聯(lián)合治療的副作用也沒有比單獨使用其中一種藥物帶來的副作用更糟，包括疲勞寒顫（fatigue chills）和發(fā)燒。

7# Cell：對抗寨卡病毒感染的mRNA 疫苗

Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection

2017年3月9日，發(fā)表在Cell雜志上的這篇論文中，疫苗開發(fā)人員通過注射編碼病毒蛋白質(zhì)的合成信使RNA成功幫助小鼠抵抗了寨卡病毒。論文的共同通訊作者Giuseppe Ciaramella說：“寨卡病毒會將它們的RNA注入細(xì)胞質(zhì)中，然后‘劫持’細(xì)胞的翻譯機制來產(chǎn)生抗原。我們的mRNA疫苗能夠讓細(xì)胞做同樣的事情。”

具體來說，這種疫苗包含了用于編碼2種寨卡病毒蛋白質(zhì)的RNA，當(dāng)疫苗RNA進入小鼠細(xì)胞后，核糖體會利用它來構(gòu)建對應(yīng)的蛋白質(zhì)。這兩種蛋白質(zhì)不能感染任何其它細(xì)胞，但它們足以讓小鼠免疫系統(tǒng)學(xué)會識別寨卡病毒，建立免疫力。

事實上，由于寨卡病毒可以進入大腦，因此，研究人員一直在猶豫是否要使用減毒的寨卡病毒讓機體產(chǎn)生免疫力。一些科學(xué)家擔(dān)心，減毒的病毒可能仍會對大腦造成一些損傷?？上驳氖牵琑NA疫苗可以解決這一擔(dān)心，因為RNA不會到達大腦。

除了這一點，使用RNA疫苗的另一個關(guān)鍵優(yōu)勢在于它們的可變性。生物學(xué)家在改變RNA鏈方面已有很多經(jīng)驗，這使得定制RNA疫苗更加容易。

8# Cell：帕金森病竟然是腸道微生物作怪？

Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease

腸道菌群已經(jīng)成為近年來zui火爆的研究領(lǐng)域之一。在這篇論文中，來自加州理工學(xué)院的科學(xué)家們證實腸道細(xì)菌和帕金森病（PD）之間的功能。研究表明，腸道菌群的組成變化，或是腸道細(xì)菌本身的改變，都可能對帕金森病中運動能力的惡化產(chǎn)生*影響。

作為第二常見的神經(jīng)退行性疾病，PD在*范圍內(nèi)影響著1000萬人，其癥狀主要包括震顫、步行困難、大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的缺失、大腦和腸內(nèi)的細(xì)胞出現(xiàn)α-突觸核蛋白（α-Syn）的聚集、腦內(nèi)出現(xiàn)炎癥分子等等。此外，75%的PD患者都出現(xiàn)了胃腸道功能異常，其中zui主要是便秘。

由于胃腸道問題通常在運動癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生了，因此，研究人員推斷腸道微生物可能是導(dǎo)致PD的罪魁禍?zhǔn)字弧?/p>

為了證實這一猜想，研究人員使用了過表達α-Syn并表現(xiàn)出帕金森癥狀的小鼠。其中，一組小鼠具有復(fù)雜的腸道菌群；另一組則為無菌小鼠（在*無菌的環(huán)境中繁殖，因此缺乏腸道細(xì)菌）。通過測試兩組小鼠的運動技能，研究人員發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的表現(xiàn)明顯優(yōu)于具有完整微生物組的小鼠；同時，帕金森病的典型癥狀在無菌小鼠中都消失了?；谶@些結(jié)果，科學(xué)家們確定，腸道菌群在帕金森病癥狀中扮演著重要角色。

9# Cell證明“辟谷”能治糖尿病

Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes

“辟谷”源自道家養(yǎng)生中的“不食五谷”，是古人常用的一種養(yǎng)生方式。很多人認(rèn)為“辟谷”僅僅是古人對“不食五谷，吸風(fēng)飲露”的仙人行徑的想象與向往，但現(xiàn)今越來越多的研究卻為“辟谷”找到了有益健康的科學(xué)依據(jù)。2017年2月23日，Cell雜志報道的一篇來自美國南加州大學(xué)的研究表明，模仿空腹效果的節(jié)食方式能促進生產(chǎn)胰島素的胰腺細(xì)胞的再生，在小鼠中減輕1型和2型糖尿病的癥狀。

具體來說，該研究證實，每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有顯著的扭轉(zhuǎn)（即使在疾病晚期的小鼠中也是如此），它們恢復(fù)了健康的胰島素生產(chǎn)，降低了胰島素抵抗，并表現(xiàn)出了更穩(wěn)定的血糖水平。

機制探索表明，模擬空腹的飲食策略在成年小鼠中開啟了通常只在胚胎小鼠胰腺發(fā)育時活躍的基因。這些基因促進一個被稱為neurogenin-3的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，zui終產(chǎn)生了新的、健康的、能生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞。

10# Cell：DNA損傷期間，基因轉(zhuǎn)錄會發(fā)生什么變化？

UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene

當(dāng)DNA受到損傷時，細(xì)胞會激活相關(guān)的基因來修復(fù)損傷，并減緩很多其他基因的轉(zhuǎn)錄。2016年，英國Francis Crick研究所的Jesper Svejstrup及其同事們鑒定出了紫外線誘導(dǎo)DNA損傷后（after UV-induced DNA damage）與轉(zhuǎn)錄相關(guān)變化有關(guān)的一些因素（factors associated with transcription-related changes），包括ASCC3（該基因編碼了參與調(diào)控基因表達的蛋白）的轉(zhuǎn)錄。

在2017年2月23日發(fā)表于Cell雜志上的這篇論文中，Svejstrup等發(fā)現(xiàn)，正常情況下較長的ASCC3轉(zhuǎn)錄物（transcripts）會在DNA受到損傷后變得更短。而敲除短的ASCC3轉(zhuǎn)錄物（在紫外線照射后產(chǎn)生的）會阻止細(xì)胞恢復(fù)正常的轉(zhuǎn)錄水平。“如果沒有短的ASCC3轉(zhuǎn)錄物，細(xì)胞就不再能對DNA損傷做出正確的反應(yīng)，并且會死亡。”Svejstrup解釋道。

不過，對于短版的ASCC3轉(zhuǎn)錄物是如何幫助修復(fù)損傷的，科學(xué)家們還未找到答案。

責(zé)編：悠然

參考資料：

Best of Cell 2017

Study identifies 'night owl' gene variant

劉志杰課題組在《Cell》報道大ma素受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究結(jié)果

More evidence that Zika mRNA vaccines can stop viral replication in mice

What happens to gene transcription during DNA damage?

Noncoding RNA Helps Cells Recover from DNA Damage