近期細(xì)胞重編程領(lǐng)域重磅級(jí)研究成果解讀

自然發(fā)育過程中，造血干細(xì)胞是包括T細(xì)胞在內(nèi)所有血液及免疫細(xì)胞的種子細(xì)胞，能夠通過分化*地產(chǎn)生T細(xì)胞。迄今，體外誘導(dǎo)造血干細(xì)胞分化再生T細(xì)胞技術(shù)存在的技術(shù)瓶頸是，體外無法成功模擬出T細(xì)胞發(fā)育的胸腺微環(huán)境。這一困難導(dǎo)致體外衍生的T細(xì)胞種類受限，而且產(chǎn)生的T細(xì)胞沒有經(jīng)過自體胸腺間質(zhì)細(xì)胞和自體抗原遞呈細(xì)胞輔助下的陽性、陰性篩選，產(chǎn)生的T細(xì)胞難以發(fā)揮正常、有效的生理功能。因此，重編程再生有生理功能的T細(xì)胞任重道遠(yuǎn)。

【6】Stem Cell Rep：科學(xué)家利用干擾重編程技術(shù)成功將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為祖細(xì)胞樣細(xì)胞

doi：10.1016/j.stemcr.2017.10.022

一種名為干擾重編程（interrupted reprogramming）的修飾化ips方法能夠進(jìn)行一種高度可控、更加安全且具有成本效益的策略來通過成體細(xì)胞產(chǎn)生祖細(xì)胞樣的細(xì)胞，日前，一項(xiàng)刊登在雜志Stem Cell Reports上的研究報(bào)告中，來自加拿大的研究人員成功將成年小鼠的呼吸道細(xì)胞（Club細(xì)胞）轉(zhuǎn)化成為大量純化的誘導(dǎo)祖細(xì)胞樣細(xì)胞（iPL細(xì)胞），這些細(xì)胞能夠保留其父母輩細(xì)胞譜系的殘留記憶，因此就能產(chǎn)生成熟的Club細(xì)胞，此外，這些細(xì)胞還有望作為細(xì)胞替代療法來治療囊性纖維化的小鼠。

多倫多大學(xué)的研究者Tom Waddell表示，再生醫(yī)學(xué)關(guān)鍵路徑上的一個(gè)主要障礙就是缺少合適的細(xì)胞來恢復(fù)機(jī)體功能或修復(fù)損傷，我們這種方法首先純化我們想要純化的細(xì)胞類型，隨后對(duì)其操作給予其祖細(xì)胞的特性，這些細(xì)胞就能快速生長并且產(chǎn)生一些類型的細(xì)胞。盡管帶來了重大的進(jìn)展，但這些操作步驟也存在一定的局限性，比如理想細(xì)胞類型產(chǎn)出和純度較低等，同時(shí)未發(fā)育的細(xì)胞也會(huì)存在形成腫瘤的可能性；目前針對(duì)所有細(xì)胞類型并沒有標(biāo)準(zhǔn)的方法，而基于患者自身衍生的多能細(xì)胞所開發(fā)的個(gè)體*法依然非常昂貴和耗時(shí)；研究者Waddell表示，很多年以來我們一直在尋找有效治療肺部疾病的細(xì)胞療法，關(guān)鍵的一點(diǎn)就是如何獲得合適的細(xì)胞類型，為了避免排斥反應(yīng)我們通常會(huì)利用現(xiàn)實(shí)中病人的細(xì)胞來進(jìn)行研究。

【7】Nat Biotechnol：重磅！科學(xué)家開發(fā)新型體外重編程技術(shù) 利用抗體將皮膚樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化成誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

doi：10.1038/nbt.3963

日前，一項(xiàng)刊登在雜志Nature Biotechnology上的研究報(bào)告中，來自斯克利普斯研究所的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法能夠?qū)⑵胀ǖ某赡隀C(jī)體細(xì)胞重編程為干細(xì)胞。研究人員對(duì)由1億個(gè)抗體組成的文庫進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)抗體能夠?qū)⒊墒斓钠つw樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsCs）。

利用多種類型的成熟細(xì)胞來制造iPSCs通常涉及將四種轉(zhuǎn)錄因子基因插入到細(xì)胞中的DNA中，當(dāng)將研究人員所鑒別出的抗體應(yīng)用于成熟細(xì)胞中，即將抗體同細(xì)胞表面蛋白相結(jié)合后，這些抗體就能夠作為三種標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)錄因子基因插入的替代物。研究者Kristin Baldwin教授說道，基于本文研究，我們zui終就能夠在并不給細(xì)胞核中放入任何物質(zhì)的前提下制造出ipsCs，也就意味著這些干細(xì)胞攜帶的突變較少，而且整體具有優(yōu)良的特性。

研究者能夠利用患者自身的細(xì)胞來制造iPSCs，而iPSCs在個(gè)體化細(xì)胞療法和器官再生領(lǐng)域有著重要的用途，然而研究人員所設(shè)想的iPSCs的臨床應(yīng)用目前并未實(shí)現(xiàn)，部分原因是因?yàn)樵谥圃靑PSCs過程中存在一定風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)準(zhǔn)的iPSCs誘導(dǎo)過程（OSKM）主要包括將四種轉(zhuǎn)錄因子蛋白/基因（Oct4， Sox2， Klf4和c-Myc）引入到成體細(xì)胞中，隨著基因被引入且開始活化，其所編碼的轉(zhuǎn)錄因子蛋白就開始對(duì)細(xì)胞重編程使其成為ipsCs。

【8】Nature：清華大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞重編程新方法，有助治療一系列免疫疾病

doi：10.1038/nature23475

當(dāng)免疫系統(tǒng)因過度活躍的細(xì)胞或抑制它的功能的細(xì)胞而失去平衡時(shí)，它導(dǎo)致一系列疾病，如牛皮癬和癌癥等。通過操縱某些被稱作T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的功能，人們可能有助恢復(fù)免疫系統(tǒng)的平衡和開發(fā)出靶向這些疾病的新療法。

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國清華大學(xué)、美國格拉斯通研究所、加州大學(xué)舊金山分校和Agios 制藥公司的研究人員揭示出一種重編程特定T細(xì)胞的方法。更加準(zhǔn)確地說，他們發(fā)現(xiàn)如何將增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的促炎性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抑制免疫系統(tǒng)的抗炎性T細(xì)胞，而且反之亦然。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月2日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism”。論文通信作者為清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝（Sheng Ding）教授、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的董晨（Chen Dong）教授和Agios 制藥公司的Edward M. Driggers。丁勝同時(shí)也是加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)教授和格拉斯通研究所研究員。

這些研究人員研究了兩類細(xì)胞：效應(yīng)T細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)讓我們的身體抵抗不同的病原體；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，協(xié)助控制免疫系統(tǒng)，阻止它攻擊周圍的健康組織。

【9】Cell Stem cell：北京大學(xué)鄧宏魁化學(xué)誘導(dǎo)重編程領(lǐng)域又一重大發(fā)現(xiàn)

作為利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)體細(xì)胞向可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程領(lǐng)域的學(xué)者，北京大學(xué)鄧宏魁教授及其團(tuán)隊(duì)近期又建立了一套完整可靠的小分子重編程方法。令人驚奇的是，在體細(xì)胞經(jīng)化學(xué)小分子重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的過程中，細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一種胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞（Extra-Embryonic Endoderm-like state， XEN-like state）中間狀態(tài)，通過對(duì)這一中間狀態(tài)細(xì)胞的詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞能夠像多能干細(xì)胞一樣分化成部分體細(xì)胞，如功能性神經(jīng)元及肝臟細(xì)胞，也有望分化產(chǎn)生更多類型的體細(xì)胞，如此一來，在不經(jīng)歷多能態(tài)(pluripotent state)下，從單一體細(xì)胞向多種體細(xì)胞的分化便成了現(xiàn)實(shí)。

更難能可貴的是，胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞在特定培養(yǎng)條件下能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)的維持，在多次傳代后（大于20代），依然能穩(wěn)定地保持胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞主導(dǎo)基因（Sox17，Gata4，Gata6，Sall4）的表達(dá)和基因組穩(wěn)定性，同時(shí)能夠像低代次胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞一樣分化成為功能性神經(jīng)元及肝臟細(xì)胞，因此以胚外內(nèi)胚層樣細(xì)胞為平臺(tái)，能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞的大規(guī)模擴(kuò)增，為臨床及科研供給不同類型的體細(xì)胞。

【10】 Nat Biotechnol：將人星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程為多巴胺能神經(jīng)元，有助治療帕金森病

doi：10.1038/nbt.3835

帕金森病是一種主要影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病。它的特征在于大腦中的多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergic neuron）漸進(jìn)性喪失。盡管當(dāng)前的療法旨在補(bǔ)充多巴胺水平，但是沒有一種療法能夠恢復(fù)這些丟失的細(xì)胞。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞典、奧地利、西班牙和美國的研究人員開發(fā)出一種方法：將神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（glial cell）轉(zhuǎn)化為活性的多巴胺能神經(jīng)元，并且所產(chǎn)生的多巴胺能神經(jīng)元能夠部分恢復(fù)帕金森病模式小鼠的運(yùn)動(dòng)功能。這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究可能為開發(fā)出一種治療這種疾病的新方法鋪平道路。

論文通信作者、瑞典卡羅林斯卡研究所分子神經(jīng)生物學(xué)家Ernest Arenas說，“在帕金森病中，多巴胺能神經(jīng)元死亡，但是與此同時(shí)，由于炎癥，一些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞變得活躍，并且增殖。因此，我們認(rèn)為一種有趣的技術(shù)很可能是將這些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞重編程為這種疾病中丟失的細(xì)胞。”

Arenas和同事們首先在體外利用含有三種參與神經(jīng)元身份和生長的轉(zhuǎn)錄因子、一種多巴胺能神經(jīng)元特異性的微RNA（microRNA， miRNA）和幾種促進(jìn)染色質(zhì)重塑和協(xié)助大腦發(fā)育的小分子的病毒感染人星形膠質(zhì)細(xì)胞（一種在大腦中大量存在的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞），測試了這種技術(shù)。（生物谷）