表觀遺傳學(xué)如何加速科學(xué)家們對(duì)癌癥和HIV等領(lǐng)域的研究？

表觀遺傳學(xué)又稱(chēng)后遺傳學(xué)，是指在沒(méi)有細(xì)胞核DNA序列改變的情況下，基因功能的可逆的、可遺傳的改變，這些改變包括DNA的修飾(如甲基化修飾)、組蛋白的各種修飾等，近年來(lái)科學(xué)家們利用表觀遺傳學(xué)修飾在諸如癌癥和HIV等多個(gè)疾病領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究，同時(shí)也取得了許多可喜的成果，本文中，小編就對(duì)相關(guān)研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！

【1】Stem Cell Rep：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)特殊的表觀遺傳標(biāo)志物 有望治療癌癥及不育等多種人類(lèi)疾病

doi：10.1016/j.stemcr.2018.03.018

近日，一項(xiàng)刊登在雜志Stem Cell Reports上的研究報(bào)告中，來(lái)自馬里蘭大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種新型機(jī)制，其能指揮種系干細(xì)胞或生殖細(xì)胞的發(fā)育，這種特殊的細(xì)胞類(lèi)型能將遺傳信息傳遞到下一代中，干細(xì)胞領(lǐng)域的研究有望幫助研究人員未來(lái)有效對(duì)抗人類(lèi)疾病，這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了能夠鑒別雄性生殖細(xì)胞的特殊標(biāo)志物，同時(shí)他們還深入闡明了環(huán)境因素或表觀遺傳學(xué)因素如何影響這些生殖細(xì)胞，這或?yàn)殚_(kāi)發(fā)男性不育的新型療法提供新的思路。

干細(xì)胞研究有望幫助治療多種人類(lèi)疾病，比如癌癥、心臟病、諸如阿爾茲海默病等神經(jīng)性障礙、糖尿病，甚至損傷等，這些細(xì)胞能夠復(fù)制并且替代損傷的細(xì)胞，因此理解其發(fā)育機(jī)制對(duì)于后期研究人員深入開(kāi)展干細(xì)胞領(lǐng)域的研究工作至關(guān)重要，表觀遺傳學(xué)因素能影響基因表達(dá)的方式，在細(xì)胞和組織發(fā)育過(guò)程中扮演著非常重要的角色，目前還沒(méi)有科學(xué)家們研究種系干細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制以及表觀遺傳學(xué)因素在其中所扮演的角色。

【2】突破！多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示表觀遺傳學(xué)藥物可有效治療淋巴瘤！

新聞閱讀：Epigenetics therapy shows promise in patients with lymphoma

根據(jù)即將在法國(guó)巴黎舉行的2018年癌癥靶向治療會(huì)議（TAT 2018）中將展示的數(shù)據(jù)，一些靶向表觀遺傳學(xué)的新藥物在淋巴瘤病人身上顯示出了很好的效果。歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）的1期腫瘤學(xué)會(huì)議成為了BET抑制劑和EZH2抑制劑早期臨床試驗(yàn)的專(zhuān)場(chǎng)。

Anastasios Stathis博士是瑞士南部地區(qū)腫瘤研究所新藥開(kāi)發(fā)小組組長(zhǎng)，他是zui先在這個(gè)領(lǐng)域開(kāi)始研究的腫瘤學(xué)家。他說(shuō)BET抑制劑在白血病、淋巴瘤及NUT癌中展現(xiàn)出一定的效果，NUT癌是一種BET基因易位導(dǎo)致的罕見(jiàn)的惡性實(shí)體瘤。他過(guò)去關(guān)于*BET抑制劑birabresib (OTX015/MK-8628)的1期臨床試驗(yàn)顯示該藥對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤有效，為這種方法提供了概念性研究。

隨后birabresib被用于治療四個(gè)NUT癌患者。Stathis說(shuō)道：“這是*次證明在臨床前研究中的NUT癌模型上有效的BET抑制劑在人類(lèi)身上也有效。”

此后多個(gè)BET抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究，初步結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)這些藥物對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和NUT癌病人有效。通常這些藥物的耐受性都很好，但是也觀察到了一些副作用，也許會(huì)限制治療依從性。血小板減少癥可能會(huì)限制劑量，但是這個(gè)過(guò)程是可逆的，同時(shí)不會(huì)伴隨主要的出血事件；疲勞以及微腸道綜合征是迄今為止發(fā)現(xiàn)的主要副作用。

【3】JCI：重大發(fā)現(xiàn)！利用特殊表觀遺傳修飾機(jī)制有望*擊敗潛伏中的HIV！

doi：10.1172/JCI98071

引發(fā)AIDS的HIV病毒常常過(guò)著一種秘密的生活，盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法能夠降低病毒量，但很多病毒依然會(huì)隱藏起來(lái)避免療法的攻擊和機(jī)體的免疫反應(yīng)；近日，一項(xiàng)刊登在雜志The Journal of Clinical Investigation上的研究報(bào)告中，來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校等機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)增加巴豆酰化（Crotonylation）修飾或許是暴露隱藏的HIV及促進(jìn)病毒對(duì)抗HIV藥物變得敏感的關(guān)鍵，巴豆?；且环N存在于組蛋白賴(lài)氨酸上的酰基化修飾，同時(shí)也是一種指導(dǎo)基因表達(dá)的表觀遺傳機(jī)制。

研究者Satya Dandekar表示，*以來(lái)我們一直研究想要尋找干擾潛伏HIV的新機(jī)制，而我們的目標(biāo)就是讓隱藏中的HIV暴露，從而能讓機(jī)體免疫系統(tǒng)或靶向性免疫療法藥物來(lái)靶向殺滅HIV，這項(xiàng)研究中我們鑒別出了組蛋白的巴豆酰化修飾或許是驅(qū)動(dòng)HIV轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵，同時(shí)組蛋白的去巴豆酰化也是HIV沉默的表觀遺傳標(biāo)志物。

在眾多科學(xué)家們的努力下，如今我們已經(jīng)能將HIV/AIDS轉(zhuǎn)化成為一種慢性疾病，然而仍然有數(shù)百萬(wàn)人攜帶者HIV，自然狀況下HIV能進(jìn)行休眠以便患者機(jī)體免疫系統(tǒng)和療法無(wú)法識(shí)別，研究人員經(jīng)過(guò)多年的研究希望能夠破解促進(jìn)HIV顯現(xiàn)的機(jī)制，同時(shí)尋找能夠逆轉(zhuǎn)HIV隱藏整個(gè)過(guò)程的方法。本文研究中，研究人員對(duì)組蛋白的巴豆酰化修飾進(jìn)行了研究，這種表觀遺傳機(jī)制能夠修飾包裹DNA的蛋白質(zhì)，從而影響基因表達(dá)。

【4】Nat Neurosci：表觀遺傳學(xué)修飾保護(hù)老年人免患阿茲海默癥

doi：10.1038/s41593-018-0101-9

盡管一些遺傳因素會(huì)提高患阿茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)，但年齡是zui主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，年齡是如何導(dǎo)致阿茲海默癥發(fā)生的目前仍沒(méi)有確切的解釋。來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究者們zui近在《Nature Neuroscience》雜志上發(fā)表文章描述了阿茲海默癥患者大腦中細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳學(xué)圖譜的特征。他們發(fā)現(xiàn)，組蛋白表面的一類(lèi)化學(xué)修飾會(huì)影響細(xì)胞核染色質(zhì)的壓縮（即組蛋白H4表面16號(hào)賴(lài)氨酸乙酰化修飾，H4K16ac）。

H4K16ac是關(guān)系人類(lèi)健康的關(guān)鍵修飾，它調(diào)節(jié)了細(xì)胞響應(yīng)外界壓力以及DNA損傷的反應(yīng)。研究者們發(fā)現(xiàn)，正常人衰老的過(guò)程中基因組新的位點(diǎn)會(huì)發(fā)生H4K16ac修飾的增強(qiáng)，而阿茲海默癥患者則會(huì)出現(xiàn)基因H4K16ac修飾的減弱。此外，研究者們發(fā)現(xiàn)與阿茲海默癥發(fā)生相關(guān)基因中存在H4K16ac修飾的現(xiàn)象。

通過(guò)對(duì)年輕人、老年人以及阿茲海默癥患者的大腦組織進(jìn)行比較，作者發(fā)現(xiàn)了H4K16ac在阿茲海默癥患者中的*性。這一發(fā)現(xiàn)表明正常衰老過(guò)程中表觀遺傳學(xué)組的改變會(huì)保護(hù)大腦免受阿茲海默癥的侵害，而當(dāng)這一機(jī)制發(fā)生紊亂時(shí)，人們將變得容易患上述疾病。

【5】Nat Med：表觀遺傳學(xué)手段揭示阻止癌癥惡化的新方法

doi：10.1038/nm.4475

zui近，通過(guò)建立癌癥惡化的表觀遺傳學(xué)模型，來(lái)自凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究者們成功地阻止了癌細(xì)胞在機(jī)體不同部位間的擴(kuò)散。

在zui近發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上的一篇文章中，研究者們利用新型的表觀遺傳學(xué)技術(shù)阻止了小鼠骨癌細(xì)胞向肺部的遷移。

"目前有超過(guò)90%的癌癥死亡病例是由于癌細(xì)胞的擴(kuò)散引起的"，該文章的作者，來(lái)自凱斯西儲(chǔ)大學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)系的教授Peter Scacheri博士說(shuō)道："雖然我們已經(jīng)知道了很多與癌細(xì)胞惡化有關(guān)的基因，但調(diào)控這些基因表達(dá)的分子機(jī)制目前仍不清楚。我們的發(fā)現(xiàn)表明進(jìn)增強(qiáng)子活性的改變對(duì)于癌細(xì)胞的惡化具有重要的作用"。

【6】Nat Commun：表觀遺傳學(xué)研究揭示*12調(diào)控罕見(jiàn)疾病的機(jī)制

doi：10.1038/s41467-017-02306-5

一些罕見(jiàn)的疾病的發(fā)生往往屬于不幸的偶然，即當(dāng)父母攜帶突變基因的情況下，子代有可能會(huì)出現(xiàn)病變的表型。然而，zui近由來(lái)自法國(guó)Lorraine大學(xué)以及加拿大McGill大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)一類(lèi)罕見(jiàn)的，叫做"epi-cblC"的疾病，改變了以往的認(rèn)知。他們發(fā)現(xiàn)該疾病的患者不能產(chǎn)生*12，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問(wèn)題。

該疾病的發(fā)生一般是由兩個(gè)基因突變導(dǎo)致的，其中一個(gè)叫做"MMACHC"的基因突變來(lái)自于父親或母親。在一些患者中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)該疾病是由于基因的表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的，這種表觀突變現(xiàn)象是源于周?chē)硗庖粋€(gè)基因的突變。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《Nature Communications》雜志上。

cblC是先天性*12代謝突變zui常見(jiàn)的一種類(lèi)型。研究者們通過(guò)對(duì)一例新生兒死亡患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了影響MMACHC基因的表觀遺傳突變現(xiàn)象在患者家族中的三代人中均存在，而且在另外7名患者中，也發(fā)現(xiàn)其中兩名患者的父親精子中存在上述突變。之后，作者發(fā)現(xiàn)這一表觀突變的產(chǎn)生是由于MMACHC基因周?chē)牧硗庖粋€(gè)基因的閱讀框改變導(dǎo)致的。

【7】Cell：兩種表觀遺傳藥物聯(lián)合使用有望治療非小細(xì)胞肺癌

doi：10.1016/j.cell.2017.10.022

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對(duì)免疫療法作出更好反應(yīng)的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當(dāng)一起使用時(shí)在人NSCLC癌細(xì)胞系和NSCLC小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，這些研究人員將一種被稱(chēng)作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor drug， HDACi）藥物中的一種進(jìn)行聯(lián)合使用。5-氮雜胞苷通過(guò)化學(xué)反應(yīng)讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細(xì)胞復(fù)制和分裂等過(guò)程并促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的組蛋白去乙?；浮＿@種聯(lián)合治療觸發(fā)一種化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而招募更多的免疫細(xì)胞來(lái)抵抗腫瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，他們針對(duì)這種聯(lián)合治療已在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)起了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

Baylin說(shuō)，開(kāi)發(fā)治療肺癌患者的方法一直是一項(xiàng)重要的醫(yī)療需求。他說(shuō)，盡管免疫檢查點(diǎn)療法已“向前邁出了一大步，但迄今為止，只有不到一半的肺癌患者從中受益。”

【8】Nat Commun：表觀遺傳編輯有望幫助闡明早期乳腺癌的發(fā)生原因

doi：10.1038/s41467-017-01078-2

近日，一項(xiàng)發(fā)表在雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來(lái)自倫敦大學(xué)瑪麗女王學(xué)院的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，改變單一基因的表觀遺傳學(xué)代碼就足以促進(jìn)健康乳腺細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)連鎖反應(yīng)變得異常；相關(guān)研究或能幫助研究人員對(duì)乳腺癌進(jìn)行早期診斷，并且開(kāi)發(fā)潛在的新型乳腺癌療法。

表觀遺傳學(xué)改變是癌癥發(fā)生的標(biāo)志，但截止到目前為止，研究人員并不清楚是否自身的表觀遺傳學(xué)改變就足以使健康細(xì)胞踏上癌變之路；這項(xiàng)研究中，研究人員利用CRISPR-dCas9表觀遺傳學(xué)編輯工具對(duì)健康乳腺細(xì)胞的不同基因進(jìn)行甲基化修飾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些改變能夠促進(jìn)乳腺細(xì)胞經(jīng)歷過(guò)度增生階段，即進(jìn)行異?？焖俚募?xì)胞分裂，這就是腫瘤形成的早期階段。

研究者表示，只要發(fā)生細(xì)胞分類(lèi)就會(huì)產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)改變，而且研究者所進(jìn)行的操作能*性且負(fù)面地影響正常的乳腺癌細(xì)胞；Gabriella Ficz博士說(shuō)道，我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)，來(lái)自多個(gè)健康個(gè)體的正常細(xì)胞能夠獲取這些表觀遺傳學(xué)改變，而且表觀遺傳編輯工具輕輕一“擊”就能夠開(kāi)啟健康細(xì)胞的連鎖反應(yīng)，從而建立癌癥細(xì)胞樣的基因表達(dá)特性。

【9】Cell Metabol：利用預(yù)測(cè)性的表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘來(lái)延長(zhǎng)人類(lèi)壽命

doi：10.1016/j.cmet.2017.03.016

多種因素都會(huì)影響機(jī)體衰老的速度，包括飲食、遺傳因素和環(huán)境干預(yù)等等，都會(huì)影響個(gè)體的壽命；為了理解每種因素影響機(jī)體衰老的機(jī)制，以及哪種因素能夠幫助減緩機(jī)體的衰老，研究人員就需要一種準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物，作為時(shí)鐘來(lái)區(qū)分實(shí)際年齡和生物學(xué)的年齡。

一種傳統(tǒng)的時(shí)鐘能夠測(cè)定時(shí)間的流逝，但表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘卻能夠測(cè)定生物學(xué)的年齡，同時(shí)其還能夠反映人類(lèi)機(jī)體衰老的過(guò)程，但為了在實(shí)驗(yàn)室中檢測(cè)干預(yù)措施所帶來(lái)的效應(yīng)，近日來(lái)自布萊根婦女醫(yī)院的研究人員通過(guò)研究開(kāi)發(fā)了一種預(yù)測(cè)年齡的時(shí)鐘來(lái)對(duì)小鼠進(jìn)行相關(guān)研究，這種新型時(shí)鐘能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)小鼠的生物學(xué)年齡，以及遺傳和飲食因素所產(chǎn)生的效應(yīng)，從而就能夠?yàn)榭茖W(xué)家們提供一種新型工具來(lái)理解機(jī)體老化并且檢測(cè)新型干預(yù)措施的效率，相關(guān)研究刊登于雜志Cell Metabolism上。

為了開(kāi)發(fā)出這種新型時(shí)鐘，研究人員對(duì)來(lái)自141只小鼠的血液樣本進(jìn)行研究分析，在200萬(wàn)個(gè)位點(diǎn)中他們發(fā)現(xiàn)甲基化譜中的90個(gè)位點(diǎn)或許能夠幫助預(yù)測(cè)生物學(xué)的年齡，這些甲基化譜指的是基因組中所有發(fā)生甲基化修飾的位點(diǎn)，隨后研究人員檢測(cè)了增加機(jī)體壽命和減緩衰老的干預(yù)措施給小鼠帶來(lái)的效應(yīng)，比如限制卡路里以及基因敲除，同時(shí)他們還利用這種新型時(shí)鐘測(cè)定誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsCs）的生物年齡。

【10】Cell Rep：意外！表觀遺傳學(xué)藥物抑制PD-L1，增強(qiáng)白血病免疫療法！

doi：10.1016/j.celrep.2017.02.011

來(lái)自莫納什大學(xué)和彼得？麥卡倫癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)一種新的表觀遺傳學(xué)藥物能夠促進(jìn)免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞，這為改進(jìn)血癌治療方案提供了強(qiáng)有力的新手段。

BET抑制劑是一種相對(duì)較新的藥物，通過(guò)關(guān)閉腫瘤細(xì)胞表達(dá)的重要致癌基因抑制腫瘤。目前莫納什大學(xué)和彼得？麥卡倫癌癥中心正在進(jìn)行一項(xiàng)使用BET抑制劑治療急性髓性白血病等血癌的臨床研究，但是迄今為止研究人員一直聚焦于這些藥物如何直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡以及癌細(xì)胞如何產(chǎn)生耐藥性。

在一項(xiàng)發(fā)表在Cell Reports上的研究中，該團(tuán)隊(duì)表明他們*的表觀遺傳學(xué)藥物及免疫療法聯(lián)合療法可以產(chǎn)生更好的抗癌效果。該文章報(bào)道了臨床研究的一部分實(shí)驗(yàn)，表明免疫系統(tǒng)完整且患有淋巴瘤的小鼠對(duì)BET抑制劑的反應(yīng)程度優(yōu)于免疫缺陷小鼠。

除了藥物本來(lái)的療效之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)BET抑制劑可以關(guān)閉一種叫做PD-L1的蛋白，而腫瘤細(xì)胞正是利用這種蛋白逃過(guò)了免疫系統(tǒng)的殺傷。通過(guò)這種機(jī)理，BET抑制劑使腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的殺傷更敏感。（生物谷）