RNA干擾在腫瘤*中扮演什么樣的角色?

近年來(lái)，癌癥*取得了顯著的進(jìn)展，尤其是在實(shí)體*的發(fā)展方面。幾種*方法中，在臨床上的進(jìn)展有兩項(xiàng)尤其重要：免疫檢查點(diǎn)抑制和免疫細(xì)胞治療。

一種新興的基于免疫細(xì)胞的治療方法側(cè)重于過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ACT)，其中免疫細(xì)胞(如T淋巴細(xì)胞)被分離，之后擴(kuò)增和加工，來(lái)表達(dá)腫瘤結(jié)合受體，終破壞癌細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞可以從患者身上獲得，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)和自然殺傷細(xì)胞(NK)，或者基因工程的嵌合抗原受體(CAR-T)和T細(xì)胞受體(TCR)。

R&D正在研究和開(kāi)發(fā)新的癌癥免疫療法，通過(guò)利用RNA干擾(RNAi)的力量將ACT方法與免疫檢查點(diǎn)抑制結(jié)合起來(lái)，將免疫效應(yīng)細(xì)胞變成一把強(qiáng)力的武器去攻擊癌癥。

※面臨的問(wèn)題和潛在的解決方案

任何腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要部分是免疫抵抗機(jī)制的形成，包括免疫抑制途徑，也稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)扮演在腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的相互作用中扮演重要的角色。減輕免疫抑制的一種方法是通過(guò)特殊設(shè)計(jì)的藥物，如抗體，阻斷免疫檢查點(diǎn)。

針對(duì)PD-1/PD-L1和CTLA-4等特定檢查點(diǎn)的單克隆抗體在臨床和商業(yè)上成功驗(yàn)證了檢查點(diǎn)靶向方法的有效性，但在用抗體去靶向多個(gè)檢查點(diǎn)時(shí)仍具有挑戰(zhàn)性。此外，腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞之間的相互作用需要檢查點(diǎn)的抑制，因此免疫檢查點(diǎn)抗體的全身用藥可能會(huì)產(chǎn)生“脫靶效應(yīng)”的副作用，這可能不是*的治療方法。

與CAR-T類(lèi)似的細(xì)胞治療等*方法中遇到的一個(gè)共同挑戰(zhàn)是找到一種抑制免疫抑制信號(hào)方法，該信號(hào)廣泛存在于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中。初步的臨床研究表明，由于腫瘤環(huán)境的性質(zhì)，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中的作用有限。

已確定多個(gè)免疫檢查點(diǎn)負(fù)責(zé)免疫抑制，阻斷免疫效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)(多個(gè))免疫檢查點(diǎn)信號(hào)的傳導(dǎo)，為提高這些細(xì)胞的抗腫瘤效力提供了一條有前景的途徑。

如今，有一項(xiàng)RNAi技術(shù)已經(jīng)證明了在單一的治療實(shí)體中，對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的多個(gè)免疫抑制目標(biāo)進(jìn)行沉默。自送RNAi(sd-rxRNA)是一種治療技術(shù)平臺(tái)，它提供了一種方法，在檢查點(diǎn)的RNAs翻譯成蛋白質(zhì)之前，破壞特定的RNAs來(lái)下調(diào)免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的調(diào)控水平。

此外，sd-rxRNA化合物不需要傳遞機(jī)制或傳遞技術(shù)。相反，這些分子被設(shè)計(jì)成在不依賴(lài)任何方法的情況下仍可被細(xì)胞所吸收，并顯示出對(duì)于幾乎所有的靶標(biāo)近100%的效力。對(duì)于幾乎所有的靶標(biāo)，sd-rxRNA都能產(chǎn)生較高的敲除效率，并且高活性的化合物也可以被證實(shí)可以存在數(shù)月，因此被選擇用于臨床前和臨床的研究發(fā)展。

※新型*方法的使用

ACT的使用涉及免疫細(xì)胞的體外處理，在此過(guò)程中，可以使用sd-rxRNA治療化合物來(lái)消除治療免疫細(xì)胞中的免疫抑制受體或蛋白的表達(dá)，使它們對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制不敏感，從而提高其破壞腫瘤細(xì)胞的能力。

這種sd-rxRNA方法在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)前，在體外處理免疫細(xì)胞，可以通過(guò)組合抗體*從而用于全身治療。這些組合抗體治療可導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受中斷、多器官系統(tǒng)炎癥事件等不良反應(yīng)。此外，在不同類(lèi)型的癌癥中有許多不同的免疫檢查點(diǎn)，但是經(jīng)過(guò)證實(shí)的檢查點(diǎn)只有少數(shù)。因此，替代抗體組合進(jìn)行的系統(tǒng)性治療，將免疫細(xì)胞體外重編程用于ACT，使用sd-rxRNA可以很容易結(jié)合多個(gè)檢查點(diǎn)，是一種更有希望的方法。

sd-rxRNA的使用與細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移，其中一個(gè)或多個(gè)免疫檢查點(diǎn)已通過(guò)使用專(zhuān)有的RNAi技術(shù)被沉默，潛在地結(jié)合了兩種有前途的*方法優(yōu)勢(shì)，同時(shí)減少與其他治療方案有關(guān)的固有副作用。

※未來(lái)的發(fā)展目標(biāo)

目前，sd-rxRNA化合物正被開(kāi)發(fā)成靶向PD-1、TIGIT和其他實(shí)體腫瘤的受體。sd-rxRNA的方法有可能接下來(lái)1年到1年半的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，由于市場(chǎng)的巨大需要，有望成為市場(chǎng)的關(guān)鍵參與者。2015年約有900萬(wàn)人死于癌癥，根據(jù)預(yù)測(cè)，癌癥死亡人數(shù)將繼續(xù)上升，在2030年，癌癥死亡人數(shù)將達(dá)到1140萬(wàn)人。其目標(biāo)是為與晚期癌癥作斗爭(zhēng)的患者提供一種強(qiáng)有力的新的治療方案。

ACT迄今所做的令人鼓舞的工作激發(fā)了腫瘤學(xué)家對(duì)病人內(nèi)源性免疫系統(tǒng)潛在的抗腫瘤活性的新認(rèn)識(shí)。癌癥*的快速發(fā)展，以及對(duì)在該領(lǐng)域的新興療法如sd-rxRNA的潛力的日益了解。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，可能會(huì)不斷改善對(duì)各種癌癥的治療方法。