風(fēng)云人物看*（一）——CAR-T療法的30年

在每一個(gè)領(lǐng)域，在每個(gè)時(shí)代，都會(huì)有不同的人物推動(dòng)著技術(shù)的發(fā)展，從而造就了人類的歷史。

無論是時(shí)勢(shì)造英雄還是英雄造時(shí)勢(shì)，技術(shù)的誕生總會(huì)伴隨著人物的崛起。在此之前，我們介紹了*手段的革命史。

而當(dāng)我們推開第四扇門進(jìn)入到生物治療領(lǐng)域時(shí)，我們終于看到了真正可以攻克癌癥的希望——*。

在*之前，我們都是利用外力來殺死癌細(xì)胞，包括手術(shù)、放*，但是很不幸的是，這些外力在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死正常的細(xì)胞，并且有著強(qiáng)大的副作用。對(duì)于癌癥藥物研發(fā)，有這么一句話：殺死癌細(xì)胞很簡單，但是殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，不殺死人類，很難。

于是當(dāng)外力無法真正攻克腫瘤的時(shí)候，我們次將目光投到了人體的免疫系統(tǒng)中來，由此，癌癥治療的理念開始了一個(gè)重大的轉(zhuǎn)變：通過恢復(fù)或激活人體自身的免疫系統(tǒng)的功能來殺死癌細(xì)胞。而在這里，我們就不得不提到那些在*領(lǐng)域叱咤風(fēng)云的人物。

在近的20年里，*的發(fā)展只能用飛速二字形容，在這個(gè)過程中，誕生了多種治療癌癥的免疫療法，主要來說可以分為以下 3 類：

目前來看，*的幾個(gè)方向都取得了不錯(cuò)的成績。而在本篇中，我們就來著重為大家講解過繼性細(xì)胞*的發(fā)展歷史（把人體內(nèi)的細(xì)胞取出來通過體外擴(kuò)增培養(yǎng)再回輸就是“過繼”二字的含義）。而在這一段風(fēng)起云涌的歷史中，就讓我們跟隨其中的“*”一探過繼性細(xì)胞*進(jìn)展。

過繼性細(xì)胞療法的*：Steven A. Rosenberg

其實(shí)早在19世紀(jì)末，利用免疫療法來進(jìn)行治療的方式就已經(jīng)出現(xiàn)，但是由于治療效果低下，副作用巨大，幾乎一點(diǎn)響聲都沒有，就淹沒在了歷史的潮流中。

直到1955年，Miichison NA首先在小鼠模型上評(píng)估了過繼性*的作用，才讓人真正意識(shí)到過繼性*的價(jià)值。但是這一發(fā)現(xiàn)雖然是發(fā)現(xiàn)了，但是在人體中到底如何應(yīng)用呢？畢竟人和小鼠的差距可不單單只是體型上的差距（目前在實(shí)驗(yàn)中100%殺死小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞并不是很困難的事情，難的是如何在人體中取得相同的治療效果）。

由此，開創(chuàng)了過繼性*的Rosenberg登上了歷史舞臺(tái)。

Steven A. Rosenberg

早在20世紀(jì)80年代初，Rosenberg帶領(lǐng)的研究小組就在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)其脾淋巴細(xì)胞經(jīng)過T細(xì)胞生長因子刺激后可以產(chǎn)生很強(qiáng)的腫瘤殺傷作用，而這個(gè)被淋巴細(xì)胞激活的具有很強(qiáng)殺傷力的T細(xì)胞，被命名為LAK細(xì)胞。（后來的LAK細(xì)胞療法就基于此）

照例，先來一波小鼠實(shí)驗(yàn)。1984年，Rosenberg研究組將LAK細(xì)胞和IL-2（T細(xì)胞生長因子）聯(lián)合使用回輸?shù)胶谏亓龇无D(zhuǎn)移小鼠體內(nèi)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：肺轉(zhuǎn)移明顯縮小，并且小鼠存活率大大提高。對(duì)于這么好的效果，F(xiàn)DA在1984年11月份批準(zhǔn)Rosenberg進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。這對(duì)于*的意義不亞于個(gè)he武器的誕生。

而在此后，1988年臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布：214名患者，16例腫瘤轉(zhuǎn)移灶*消退，26名患者腫瘤縮小50%以上，并且其在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌和非霍奇金淋巴瘤的治療效果更為顯著。

單單憑借這一項(xiàng)，Rosenberg的成就就無人撼動(dòng)。然而在此之后，Rosenberg又進(jìn)一步開發(fā)了腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞（TILs）過繼*。在LAK細(xì)胞*中，我們需要將刺激T細(xì)胞增殖的生長因子一起回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，但是在TILs過繼*中，就不需要這么麻煩。

在腫瘤的周圍，有一些淋巴細(xì)胞總是圍繞著腫瘤存在，因此他們被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），也就是TILs。他們其中有一部分就可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞，因此，Rosenberg就將這一部分的淋巴細(xì)胞拿出來擴(kuò)增再回輸近體內(nèi)進(jìn)行治療，殺傷效果更好，也更。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

然而如何尋找到的已經(jīng)識(shí)別腫瘤的TILs可以說是很艱難的一件事情，那個(gè)時(shí)候的基因檢測(cè)技術(shù)依舊是天價(jià)。而且從原理上來說：要是腫瘤的免疫原性很低，并不能夠激活T細(xì)胞，那么這個(gè)療法的效果就會(huì)大打折扣。

然而無可否認(rèn)的是：LAK細(xì)胞療法和TILs細(xì)胞療法讓我們看到了細(xì)胞免疫在*的強(qiáng)大作用，與此同時(shí)，Rosenberg也和過繼性細(xì)胞免疫療法一樣，成為了腫瘤*歷史中的里程碑式的人物。

但是，在這里，我們依舊只是看到了一線曙光，*到底如何才能更好的殺死腫瘤細(xì)胞呢？如果原始的效應(yīng)T細(xì)胞無法有效的獲取，那么我們?nèi)绾翁岣忒熜兀?/span>

基因編輯應(yīng)用于細(xì)胞*：Clay

在Rosenberg開辟出功績的同時(shí)，另一項(xiàng)成就也在同步進(jìn)行。1986年，通過對(duì)T細(xì)胞受體進(jìn)行基因編輯的概念也同時(shí)提了出來；而到了1989年，嵌合型抗原受體修飾的T細(xì)胞的概念也誕生。

我們?cè)诩?xì)胞*的過程中，總是在不斷地改進(jìn)治療的方案。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫自體識(shí)別腫瘤無法帶來足夠的療效的時(shí)候，我們開始將目光轉(zhuǎn)移到了基因編輯技術(shù)上面。

既然T細(xì)胞無法識(shí)別腫瘤而不能殺死腫瘤的時(shí)候，我們主動(dòng)地把信息給到T細(xì)胞行不行？

在這個(gè)過程中，Dembic在小鼠中發(fā)現(xiàn)了可以讓T細(xì)胞識(shí)別的區(qū)域——MHC（可以識(shí)別MHC的受體也就是T細(xì)胞受體，被稱為TCR）。而針對(duì)這個(gè)，在1999年，Clay研究組利用黑色素瘤相關(guān)抗原研發(fā)出了TCR-T技術(shù)并在患者的臨床研究中取得了不錯(cuò)的治療效果。

但是，這也引發(fā)了另一個(gè)問題：在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，為了避免自身被殺死，可能會(huì)丟掉自身的MHC，那么TCR-T的療效就將大大縮水。

然而不得不說的是，利用基因編程技術(shù)來改造T細(xì)胞給研究人員提供了一個(gè)廣闊的思路。那么，在TCR-T效果不佳的時(shí)候，我們可不可以繞過MHC遞呈的步驟，直接使T細(xì)胞接觸到腫瘤細(xì)胞的信息，并殺死癌細(xì)胞呢？

CAR-T的*：Zelig Eshhar

在20世紀(jì)80年代，很多研究人員都在從事TCR-T技術(shù)研究，Eshhar開始同樣將目標(biāo)鎖定在MHC的身上。但是很快的，Eshhar就發(fā)現(xiàn)MHC確實(shí)不是一條很好走的道路，并且走通了效果也不見得很好。于是Eshhar便開始琢磨起了新的方法：我們可不可以直接讓T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞呢？

Zelig Eshhar

在這個(gè)思路的引導(dǎo)下，1989年，Eshhar在《PNAS》上面發(fā)表了關(guān)于CAR-T治療的研究。

當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)抗原之后，我們可以特定的給T細(xì)胞安裝可以識(shí)別該抗原的抗體，這樣子T細(xì)胞就可以直接的找到腫瘤細(xì)胞并將其殺死。同時(shí)Eshhar也構(gòu)建了代的CAR-T細(xì)胞。

相較于TCR-T細(xì)胞治療而言，CAR-T的發(fā)展前景顯然更大。更關(guān)鍵的是：只要我們找到腫瘤的特異性抗原，我們*可以利用基因編輯技術(shù)制造我們想要的可以特異性識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞。這就相當(dāng)于給了我們的積木，根據(jù)不同的腫瘤搭建不同的CAR-T細(xì)胞，來實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)殺傷。

所以說CAR-T細(xì)胞發(fā)展到這個(gè)階段，已經(jīng)完成了相應(yīng)的技術(shù)儲(chǔ)備，于是大量的資金和科研人員開始投入這一領(lǐng)域。但是相對(duì)的，代CAR-T技術(shù)的設(shè)計(jì)上有著很多的漏洞，在此后的時(shí)間里，研究人員開始不斷地完善CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)，由此誕生了二代CAR-T技術(shù)和三代CAR-T技術(shù)，但是隨著不同的CAR越來越多，人們開始不再根據(jù)更迭的代數(shù)來命名，通常都是直接看CAR-T的療效。

CAR-T治療過程

在這個(gè)階段涌現(xiàn)出了很多杰出的研究人員，而當(dāng)資金和技術(shù)開始快速流入CAR-T領(lǐng)域的時(shí)候，誰先制造出療效更好、副作用更低的CAR-T治療技術(shù)，毫無疑問將會(huì)吃到個(gè)螃蟹。

款上市CAR-T的：Carl H. June

在2017年之后，相信細(xì)胞治療領(lǐng)域，沒有人會(huì)不記得這個(gè)名字：Carl H. June。

Carl H. June

因?yàn)樵?017年，發(fā)生了腫瘤*的一件大事：shou個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。這款針對(duì)CD-19靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品，就出自June之手。而2017年，也由此有了另外一個(gè)名字：CAR-T元年。

款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品

一個(gè)領(lǐng)域必須完成了足夠的技術(shù)儲(chǔ)備才能誕生出來有實(shí)際臨床意義的產(chǎn)品，對(duì)于過繼性細(xì)胞*同樣如此。

而更關(guān)鍵的是：人類在*中，看到了*癌癥的希望，并且這種療法有望針對(duì)個(gè)人開發(fā)出相應(yīng)的治療產(chǎn)品，而非像以往一樣普遍使用相同的藥物，而定制化的藥物就意味著更的療效和更低的副作用（目前仍然需要不斷地進(jìn)步）。這不僅意味著人類健康可以得到更好的保證，同時(shí)也意味著巨大的市場。

2017年8月*個(gè)CAR-T產(chǎn)品。雖然在此之前就紛紛預(yù)測(cè)CAR-T產(chǎn)品可能獲批，但是當(dāng)這一天真正來臨的時(shí)候，*領(lǐng)域還是掀起了一股驚天熱潮——而作為這款CAR-T產(chǎn)品的di造者，Carl H. June瞬間就成為了CAR-T治療的代言人。

而在此后不久，又一款CAR-T產(chǎn)品獲批。可以說：CAR-T細(xì)胞治療是*新領(lǐng)域，這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展結(jié)果，將很大程度決定未來*的方向。

通過將人體自身的免疫細(xì)胞抽取出來，然后通過體外培養(yǎng)、擴(kuò)增再回輸?shù)襟w內(nèi)的過繼性免疫療法，經(jīng)過了初的LAK、TIL細(xì)胞療法，期間CIK細(xì)胞療法也曾火熱一時(shí)，其后再發(fā)展到TCR-T技術(shù)，再到如今的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)，我們?cè)诳朔[瘤*的道路上一路前行。

通過刺激使得淋巴細(xì)胞擴(kuò)增來殺死癌細(xì)胞（LAK），到直接尋找收到刺激的淋巴細(xì)胞（TILs），再到制造可以識(shí)別腫瘤信息的T細(xì)胞（TCR-T），再到后可以直接結(jié)合并殺死腫瘤細(xì)胞（CAR-T），過繼性免疫細(xì)胞治療在不斷地進(jìn)展不斷突破治療效果的界限，由此為癌癥患者帶來更大的受益和生存期。

同樣的，作為*的另一大支柱，PD-1抑制劑的發(fā)展道路相對(duì)過繼性細(xì)胞*的道路順暢的多。在下一版塊的文章中，我們將為大家?guī)盹L(fēng)云人物看*（二）——進(jìn)擊的PD-1抑制劑。