Cell：重磅！mTORC1蛋白復(fù)合物也能控制著細(xì)胞內(nèi)部的擁擠度

在歷*研究得多的蛋白機(jī)器中，人們很早就已知道m(xù)TORC1能夠感知細(xì)胞是否具有足夠的能量來產(chǎn)生它作為生長的一部分而進(jìn)行繁殖所需的蛋白。鑒于mTORC1的錯(cuò)誤版本導(dǎo)致癌癥中觀察到的異常生長，自1970年以來，針對這種復(fù)合物的藥物已成為1300項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主題。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克生化研究所和美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)mTORC1具有第二個(gè)非常重要的功能：控制人細(xì)胞內(nèi)的“擁擠度”。這一發(fā)現(xiàn)解釋了細(xì)胞用來調(diào)節(jié)其行為的內(nèi)部工作機(jī)制，并更密切地將mTORC1相關(guān)基因的功能失調(diào)與幾種衰老疾病關(guān)聯(lián)在一起。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding”。論文通信作者為紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Liam Holt博士和馬克斯-普朗克生化研究所的B.D. Engel博士。
 

圖片來自CC0 Public Domain。

Holt說，“我們的研究結(jié)果開始闡明mTORC1驅(qū)動(dòng)的擁擠變化如何導(dǎo)致人類細(xì)胞的內(nèi)部隨著年齡的增長而發(fā)生固化，從而將更多的蛋白包裝到相同的空間中并干擾要求它們移動(dòng)的功能。 這項(xiàng)研究也可能有助于解釋出現(xiàn)在心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默病患者的細(xì)胞中的固體蛋白團(tuán)塊的起源。”

自由移動(dòng)

基于過去的研究，生物學(xué)家們早就得出結(jié)論：細(xì)胞為了存活需要限制它們的充滿液體的內(nèi)部空間（即細(xì)胞質(zhì)）中的蛋白數(shù)量。具體而言，當(dāng)前的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)mTORC1復(fù)合物通過確定核糖體的數(shù)量來控制擁擠度。核糖體是合成蛋白的多蛋白機(jī)器。

通過對細(xì)胞進(jìn)行基因改造來讓它們制造它們自己的發(fā)光示蹤劑來測量擁擠度，這些研究人員發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整mTORC1的作用水平，它們能夠讓核糖體在人腎細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的擴(kuò)散（移動(dòng)）能力發(fā)生兩倍波動(dòng)。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)核糖體作為由mTORC1調(diào)控的主要“擁擠劑”發(fā)揮作用，從而影響大分子的物理環(huán)境---比如那些對細(xì)胞生長和死亡特別重要的物理環(huán)境，但不會(huì)打擾依賴于單個(gè)蛋白的反應(yīng)。

許多蛋白幾乎不溶解在細(xì)胞中，盡可能多地彼此之間結(jié)合在一起以便與周圍的液體相互作用。這些研究人員說，擁擠增加了這些類似結(jié)構(gòu)的分子一起經(jīng)歷從一種物質(zhì)狀態(tài)到另一種狀態(tài)（例如從液體變成固體）的機(jī)會(huì)。在這樣的“相變（phase transition）”中，在細(xì)胞質(zhì)液體中擴(kuò)散開來的相似蛋白聚集在一起形成致密液滴。

Holt 說，“就目前而言，相變相關(guān)的生物學(xué)后果是一個(gè)競爭非常激烈的研究領(lǐng)域，比如，新出現(xiàn)的理論提示著遺傳物質(zhì)形成有助于開啟和關(guān)閉基因的液滴。”

通過將蛋白復(fù)合物分離到相分離的液滴或更均勻致密的凝膠中，細(xì)胞形成不與它們的周圍環(huán)境自由混合的半隔室（semi-compartment），在那里，更顯著的更快的生物反應(yīng)發(fā)生著。

當(dāng)前的這項(xiàng)研究提示著mTORC1功能失調(diào)可能會(huì)增加擁擠度，因而導(dǎo)致液滴和凝膠成為衰老疾病患者的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的固體，如阿爾茨海默病患者腦組織中堆積的tau蛋白纖維。

此外，Holt說，幾十年來，基于mTORC1的抗癌藥物取得有限的成功，這部分上在于擁擠效應(yīng)。比如， mTORC1活化在一些情況下可能在引發(fā)癌癥中起著比較重要的作用，但是隨著癌細(xì)胞擠滿了核糖體，這隨后可能會(huì)在阻止侵襲性癌癥生長。因此，當(dāng)前的研究路線可能有助于根據(jù)患者的癌癥階段制定何時(shí)使用mTORC1抑制劑的新指導(dǎo)方針。

展望未來，這些研究人員也正在研究擁擠度如何影響不同細(xì)胞類型中的相變過程，其*目標(biāo)是設(shè)計(jì)用于治療神經(jīng)退行性病變和癌癥的抗擁擠療法。（生物谷 ）

參考資料：

M. Delarue9, G.P. Brittingham9, S. Pfeffer et al. mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding. Cell, Published online: June 21, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.042