非小細(xì)胞肺癌藥物靶點(diǎn)之EGFR

全國腫瘤登記中心陳萬青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin雜志上發(fā)表了2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。文中提到，男性中普遍的5種癌癥依次為：肺和支氣管癌癥、胃癌、食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌，這些占到所有癌癥病例的三分之二。女性中普遍的 5 種癌癥依次為：乳腺癌、肺和支氣管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食道癌，這些占到了所有癌癥病例的60%。中國2015年約有4,292,000例癌癥新發(fā)病例，2,814,000例癌癥死亡，肺癌成為常見癌癥，也是癌癥死亡的首要原因。

我國非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者約占肺癌病例總數(shù)的85%，其中約30%-40%會(huì)發(fā)生表皮生長因子受體(EGFR)突變。EGFR 突變主要包括4 種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點(diǎn)突變、外顯子18點(diǎn)突變和外顯子20插入突變。常見的為外顯子19缺失突變(19DEL)和外顯子21點(diǎn)突變(21L858R)，均為EGFR-TKI的敏感性突變。20外顯子的T790M突變與EGFR-TKI獲得性耐藥有關(guān)。EGFR-TKI是EGFR突變NSCLC患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療，因此，EGFR抑制劑的研發(fā)，是肺癌治療的一個(gè)大研究熱點(diǎn)。

EGFR靶向藥類別

目前，上市的EGFR靶向藥有一、二、三代。代為可逆的靶向藥物，第二代為不可逆的靶向藥物。二代相比一代作用靶點(diǎn)更多，相對(duì)而言的副作用更大，更重要的是，一代出現(xiàn)耐藥后，二代也不能克服耐藥。、二代靶向藥物雖然療效顯著，但多數(shù)患者都會(huì)在使用藥物1-2年出現(xiàn)耐藥性。EGFR抑制劑耐藥的患者中，有50%的耐藥與T790M突變有關(guān)。第三代EGFR靶向藥物，能與EGFR敏感突變和T790M突變位點(diǎn)結(jié)合，抑制由于T790M突變引起的腫瘤耐藥。但第三代靶向藥也不可避免的產(chǎn)生耐藥，其耐藥原因?yàn)镃797S耐藥突變。第四代靶向藥物可以解決第三代靶向藥物耐藥問題，但目前還沒有上市藥品，國內(nèi)四代藥物ES-072，正在臨床一期，適應(yīng)癥包括存在EGFR T790M耐藥突變，以及EGFR C797S耐藥突變的患者。

上市藥物介紹

1、*(易瑞沙、Gefitinib)

*由阿斯利康研發(fā)，靶向EGFR，早于2002年獲PMDA批準(zhǔn)，之后也獲得了FDA、EMA、CFDA批準(zhǔn)，是首ge 上市的EGFR-TKI抑制劑。*的適應(yīng)癥為單藥適用于EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。常見的藥物不良反應(yīng)有腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。注意事項(xiàng)有間質(zhì)性肺病、肝毒性、胃腸道穿孔、嚴(yán)重或持續(xù)腹瀉、眼部疾病包括角膜炎、大皰性剝脫性皮膚病。

國內(nèi)除進(jìn)口外，只有齊魯制藥(海南)有限公司有批文，且已通過了一致性評(píng)價(jià)。*2016年國內(nèi)銷量達(dá)12億元，是國內(nèi)EGFR銷售額之。目前，國內(nèi)有25家企業(yè)正在申報(bào)仿制。

2、厄洛替尼(特羅凱、Erlotinib)

厄洛替尼由基因科技(Genentech，被羅氏收購)和安斯泰來研發(fā)，早于2004年獲FDA批準(zhǔn)，之后也獲得了EMA、FDA、CFDA批準(zhǔn)，為代EGFR-TKI抑制劑。厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個(gè)*方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC。常見的藥物不良反應(yīng)：皮疹和腹瀉，大多數(shù)為 I/II 級(jí)，可控制的，無須干預(yù)治療。注意事項(xiàng)：間質(zhì)性肺??；腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰；腦血管意外；血小板減少引起的微血管溶血性貧血；肝炎、肝衰竭；肝功能異常和肝損傷患者；大皰性或剝脫性皮膚改變；眼部疾病等。

厄洛替尼國內(nèi)僅有進(jìn)口，目前有30家企業(yè)正在申報(bào)仿制。厄洛替尼2016年國內(nèi)銷量達(dá)4億元。*在國內(nèi)銷量遠(yuǎn)超于厄洛替尼，而國外卻相反。國內(nèi)外銷量差異的原因，除了*在中國首先上市外，國內(nèi)外指南*順序也有差別。CSCO原發(fā)性肺癌診療指南(2018)：*一線治療藥物順序?yàn)?、?？颂婺?、厄洛替尼、阿法替尼。NCCN(2018.v4)：*一線治療藥物順序?yàn)槎蚵逄婺帷⒎ㄌ婺帷?、奧希替尼。

3、?？颂婺?凱美納、Icotinib)

埃克替尼靶向EGFR，由貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)，于2011年6月7日獲CFDA批準(zhǔn)上市，為代EGFR-TKI抑制劑。?？颂婺釂嗡庍m用于EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。適用于治療既往接受過至少一個(gè)*方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC，既往*主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合*。常見的藥物不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高，大多數(shù)為 I/II 級(jí)，一般見于服藥后1-3周，通常是可逆性的，無須特殊處理，可自行消失。注意事項(xiàng)：間質(zhì)性肺病、肝毒性、腹瀉惡心嘔吐。

?？颂婺崾俏覈譯e 自主研發(fā)EGFR-TKI抑制劑，2016年國內(nèi)銷量達(dá)7億元，雖不如*，但遠(yuǎn)超厄洛替尼。

4、阿法替尼(吉泰瑞，Afatinib)

阿法替尼由勃林格殷格翰研發(fā)，早于2013獲FDA批準(zhǔn)上市，之后也獲得了EMA、PMDA、CFDA批準(zhǔn)，為第二代EGFR-TKI抑制劑。阿法替尼用于具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)取代突變的NSCLC的一線治療。常見的藥物不良反應(yīng)：腹瀉、皮疹、口腔炎、甲溝炎、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢。注意事項(xiàng)：腹瀉、大皰性剝脫性皮膚病、間質(zhì)性肺病、肝毒性、角膜炎。

阿法替尼國內(nèi)僅有進(jìn)口，于2017年批準(zhǔn)上市。目前有19家企業(yè)正在申報(bào)仿制。因二代藥物副作用較之一代大，且無法解決一代藥物耐藥問題，目前對(duì)二代藥物并不看好。

5、奧希替尼(泰瑞沙，Osimertinib，AZD9291)

奧希替尼是由阿斯利康研發(fā)，早于于2015獲FDA批準(zhǔn)上市，之后也獲得EMA、PMDA、CFDA批準(zhǔn)上市，為第三代EGFR-TKI抑制劑。奧希替尼適用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。常見的藥物不良反應(yīng)：腹瀉、皮疹、皮膚干燥和指(趾)甲毒性。注意事項(xiàng)：T790M突變?yōu)殛栃?、間質(zhì)性肺病、QTc間期延長、心肌收縮力改變。

AURA研究結(jié)果顯示，其客觀緩解率達(dá)66 %，超過6個(gè)月的疾病緩解78%，疾病控制率91%，無疾病進(jìn)展生存期9.7月。中國亞組：客觀緩解率達(dá)59.7%，緩解持續(xù)時(shí)間(超過3個(gè)月)89.9% ，疾病控制率88.2%。奧希替尼可克服一、二代使用后出現(xiàn)的T790M耐藥，但奧希替尼在使用后一年會(huì)產(chǎn)生C797S突變耐藥，目前還沒有可克服奧希替尼耐藥的藥物上市。

奧希替尼國內(nèi)僅有進(jìn)口，于2017年批準(zhǔn)上市。目前還沒有企業(yè)申報(bào)仿制。

6、奧莫替尼(Olmutinib)

奧莫替尼于2016年獲韓國食品藥品安全部(MFDS)批準(zhǔn)上市，為第三代EGFR-TKI抑制劑，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性T790M突變陽性NSCLC。該化合物初由韓美制藥研發(fā)，2015年11月再鼎醫(yī)藥獲得中國地區(qū)(包括香港和澳門)的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。2016年5月再鼎醫(yī)藥向CFDA提交臨床申請(qǐng)(1.1類化藥)，研發(fā)代碼為ZL-2303。有報(bào)道稱，奧莫替尼在臨床實(shí)驗(yàn)過程中導(dǎo)致兩名患者因嚴(yán)重副作用死亡。

在研藥物

參考文獻(xiàn)：

1、Wanqing Chen.Cancer Statistics in China, 2015.CA: A Cancer Journalfor Clinicians 2016

2、CSCO原發(fā)性肺癌診療指南(2018)

3、NCCN非小細(xì)胞肺癌指南(2018.v4)