Cancer Cell | 重大進(jìn)展,揭示抗癌需要拮抗脂質(zhì)代謝途徑

在癌癥患者中經(jīng)常發(fā)生抗血管生成藥物（AAD）抗性，并且AAD抗性的分子機(jī)制仍然很大程度上未知。2018年7月3日，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海研究組，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院聶國輝研究組及上海中醫(yī)藥大學(xué)李琦研究組合作在Cancer Cell（IF=23）在線發(fā)表題為“Cancer Lipid Metabolism Confers Antiangiogenic Drug Resistance”的研究論文，該論文描述了AAD觸發(fā)的脂質(zhì)依賴性代謝重編程，作為AAD抗性的替代機(jī)制。出乎意料的是，脂肪和非脂肪環(huán)境中的腫瘤血管生成對AAD治療同樣敏感。在機(jī)制上，AAD誘導(dǎo)的腫瘤缺氧啟動脂肪酸氧化代謝重編程并增加刺激癌細(xì)胞增殖的游離脂肪酸（FFA）的攝取。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1）的抑制顯著損害FFA誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。 CPT1功能的遺傳和藥理學(xué)損失使AAD治療功效敏感并增強(qiáng)其抗腫瘤作用?？傊ㄟ^結(jié)合靶向血管生成和脂質(zhì)代謝的藥物提出了有效的癌癥治療概念。

靶向腫瘤血管的藥物通常用于癌癥患者，并且它們通常對于存活改善僅僅產(chǎn)生有限的治療益處。治療效果低的主要原因之一是癌癥患者經(jīng)常對抗血管生成藥物（AAD）治療產(chǎn)生耐藥性。在與脂肪組織相鄰的器官中生長的癌癥患者，包括乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肝細(xì)胞癌（HCC），顯示抗血管生成療法的益處特別低。位于脂肪組織附近的這些癌癥通常顯示對抗血管生成療法的內(nèi)在或獲得性抗性。例如，大多數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者顯示出內(nèi)在抗性，結(jié)腸直腸癌（CRC）患者表現(xiàn)出對貝伐單抗的逃避抵抗。雖然大多數(shù)AAD在小鼠模型中產(chǎn)生壓倒性的抗腫瘤作用，但相同的藥物通常在人類患者中缺乏抗癌作用。在眾多可能的原因中，腫瘤植入在動物模型中的位置通常不同于臨床情況。例如，為了便于監(jiān)測腫瘤生長，皮下植入是研究動物腫瘤的常見位置。然而，人類腫瘤很少來自皮下位置。

腫瘤細(xì)胞

由于惡性細(xì)胞的加速生長速度，代謝產(chǎn)物的積累，腫瘤血管的破壞和高間質(zhì)液，腫瘤組織經(jīng)常出現(xiàn)缺氧。在對AAD治療的響應(yīng)中，腫瘤血管密度通常降低低水平，從而產(chǎn)生升高的缺氧環(huán)境。*，腫瘤缺氧會加劇生長因子和細(xì)胞因子的表達(dá)水平，從而規(guī)避藥物靶標(biāo)并產(chǎn)生可能的抗性。缺氧還可以改變腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)各種細(xì)胞類型的組成，導(dǎo)致癌癥侵襲性和藥物反應(yīng)的改變。

與大多數(shù)健康細(xì)胞不同，癌細(xì)胞表現(xiàn)出不受控制的細(xì)胞增殖的*特征。為了應(yīng)對無限的增長，擴(kuò)展和傳播，癌細(xì)胞必須有效地產(chǎn)生能量，即使在氧化不良和營養(yǎng)稀缺的微環(huán)境中也是如此。癌細(xì)胞顯示惡化的葡萄糖攝取和糖酵解依賴性代謝（Warburg效應(yīng)）。此外，惡性細(xì)胞還依賴*消耗來獲得碳，氨基氮用于產(chǎn)生核苷酸，氨基酸和脂質(zhì)生物合成。

近的研究表明，高增殖性癌細(xì)胞通過攝取外源性脂質(zhì)和激活內(nèi)源性脂質(zhì)生物合成而具有脂肪生成活性。利用外源游離脂肪酸（FFA）通過脂肪酸氧化（FAO）代謝途徑產(chǎn)生能量，這在非糖酵解癌如前列腺癌和B細(xì)胞淋巴瘤中非常突出。幾種脂肪生成酶，包括乙酰*羧化酶和脂肪酸合成酶（FASN），通常在侵襲性腫瘤中增加，并且它們的表達(dá)水平與不良預(yù)后相關(guān)。CPT1（A和C類型）經(jīng)常在許多人類腫瘤中過表達(dá)。已知脂肪組織和FFA顯著促進(jìn)癌細(xì)胞存活，增殖和遷移。先前發(fā)表的研究還表明，抗VEGF治療和組織缺氧通過癌細(xì)胞中的HIF-1α依賴性機(jī)制增加脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存。

在這項(xiàng)工作中，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院聶國輝研究組，上海中醫(yī)藥大學(xué)李琦研究組及卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海研究組合作通過脂質(zhì)代謝重編程揭示了AAD抗性的替代機(jī)制。通過抑制血管生成來AAD觸發(fā)的氧和營養(yǎng)物耗盡，將葡萄糖依賴性代謝轉(zhuǎn)換為脂質(zhì)依賴性代謝，后一代謝途徑在小數(shù)量的微血管存在下，保證腫瘤生長。研究結(jié)果通過結(jié)合AAD和針對脂質(zhì)代謝途徑的藥物提出了有效治療的概念。