【臨床思考】基因突變和測序在癌癥醫(yī)學(xué)中的作用和局限在哪里?

隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，我們可以深入了解癌癥基因?qū)用娴谋举|(zhì)，但隨之而來的問題是，我們能否帶來新的癌癥療法？近，《眾病zhi王：癌癥傳》的作者悉達(dá)多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee）博士在《紐約時(shí)報(bào)》上發(fā)表了名為“The Search for Cancer Treatment Beyond Mutant-Hunting”的文章，向讀者們分享了他關(guān)于癌癥的新思考，把基因突變和測序在癌癥醫(yī)學(xué)中的作用和局限向我們娓娓道來。

幾周前，在我去參加癌癥和醫(yī)學(xué)會議的路上，我想到Saul Steinberg在《紐約客》封面的插圖“View From Ninth Avenue”。這幅畫描繪了從一個(gè)典型的紐約人的眼睛看到的世界地圖。我們好像站在紐約第九大道的某個(gè)地方，朝水那邊望去。第道上到處都是行人和車輛。哈德遜河是一個(gè)灰藍(lán)色的條帶。但是世界上的其他地方都消失了——不相干的，無關(guān)緊要的，像芝麻掉在餅上?？八_斯城、芝加哥、拉斯維加斯和洛杉磯是地平線上的閃光點(diǎn)。有一條水域表示太平洋，還有一些遙遠(yuǎn)的：日本、中國、俄羅斯。整幅畫就像是一個(gè)自戀和固執(zhí)己見的笑話：紐約人的世界從紐約開始和結(jié)束。

▲ View From Ninth Avenue（Photo illustration by Cristiana Couceiro. Source Credit： Michael Bonert， via Wikimedia Commons）

2000年代中期，我有時(shí)感覺到，癌癥醫(yī)學(xué)好像正在從自己的第九大道觀看世界。我們的愿望被基因組學(xué)主導(dǎo)——新發(fā)現(xiàn)的對細(xì)胞基因組進(jìn)行測序的能力（“基因組”是指存在于生物體或細(xì)胞中的全套遺傳物質(zhì)）。當(dāng)然，癌癥一般是由基因突變驅(qū)動(dòng)異常細(xì)胞生長而引起（細(xì)胞生理學(xué)的其他特征，如細(xì)胞的代謝和存活也受到影響）。通過鑒定癌細(xì)胞中的突變基因，按這個(gè)邏輯，我們設(shè)計(jì)殺死細(xì)胞的新方法。因?yàn)閷τ趥€(gè)體患者的突變是*的——某個(gè)女性的乳腺癌可能有12個(gè)基因突變，而另一個(gè)乳腺癌患者可能是不同的16個(gè)基因有突變——我們將“個(gè)體化”癌癥藥物給予患者，從而大大提高了治療的有效性。

這種想法有令人振奮的記錄。在2000年代，一種名為赫賽汀（Herceptin）的藥物被證明對乳腺癌患者有效，但前提是癌細(xì)胞攜帶HER-2基因遺傳突變。另一種藥物格列衛(wèi)（Gleevec）只有在腫瘤細(xì)胞具有BCR-ABL基因突變或c-kit基因突變時(shí)才起作用。在我們的許多基因組信徒的頭腦中，癌癥問題已經(jīng)變成了一個(gè)相當(dāng)簡單，可擴(kuò)展的算法：找到患者的突變，并將這些突變與藥物相匹配。所有其他變量——癌細(xì)胞存在的細(xì)胞環(huán)境，癌癥周圍的代謝和激素環(huán)境，或者是癌細(xì)胞周圍的人體——可能是不相關(guān)的遙遠(yuǎn)的點(diǎn)：（就像那幅畫上的）日本，中國，俄羅斯。

為了實(shí)現(xiàn)基因突變指導(dǎo)治療，研究人員開始了兩種試驗(yàn)。種被稱為“籃子試驗(yàn)（basket trial）”，含有相同突變的不同類型的癌癥（例如肺癌，乳腺癌和胃癌）用相同的藥物治療——本質(zhì)上，是把基因水平上相似的癌癥放進(jìn)同一個(gè)“籃子”。與“籃子試驗(yàn)”相反的是“雨傘試驗(yàn)”。一種癌癥——例如肺癌或黑色素瘤——根據(jù)基因突變分為不同的亞型，并且每種亞型都用不同的靶向藥物治療。在常見的傘（肺癌）下——攜帶不同基因突變的腫瘤將用*不同的藥物進(jìn)行治療。

▲ 籃子試驗(yàn)和雨傘試驗(yàn)的基本原理（圖片來源：NIH）

籃子試驗(yàn)有些效果。2015年發(fā)表了一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，122名患有幾種不同類型癌癥（肺癌，結(jié)腸癌，甲狀腺癌）的患者具有相同的基因突變，因此使用相同的藥物vemurafenib治療。這種藥物在某些癌癥中起作用——在肺癌中有42%的緩解率——但在其他癌癥中根本沒有：結(jié)直腸癌的緩解率為0%。盡管這個(gè)藥物靶向的突變在所有人類癌癥中相對較罕見，但近該藥的籃子試驗(yàn)已經(jīng)顯示出驚人，甚至持久的緩解率。

雨傘試驗(yàn)?zāi)?？結(jié)果參差不齊——有些人還令人失望。一項(xiàng)BATTLE-2研究根據(jù)基因測序?qū)⒎伟┗颊叻殖刹煌慕M，每組用四種不同的藥物組合進(jìn)行治療。該試驗(yàn)希望證實(shí)含有K-RAS基因突變的腫瘤患者對一種特定的藥物組合特別敏感（在小鼠的臨床前數(shù)據(jù)表明這種組合對患者有效）。但是這項(xiàng)雨傘研究中費(fèi)力的策略——對腫瘤進(jìn)行活檢，測序，然后將患者按照突變指導(dǎo)治療——提供了很少治療方面的新進(jìn)展。總體上，攜帶K-RAS基因突變的患者（癌癥生長的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因）在給予組合藥物治療時(shí)沒有活得更長。一位專家評論道：“終，該試驗(yàn)沒有確定任何新的有前景的治療方法。”測序似乎沒有使我們的治療變得更加明智。

這些早期研究的失望加劇了對醫(yī)學(xué)的公開批評。也許我們被基因測序技術(shù)迷惑——*看到癌癥的遺傳本質(zhì)，難免會生出用靶向藥物治本的愿望。來自M.I.T.的癌癥生物學(xué)家Michael Yaffe博士在《Science Signaling》雜志上寫道：“生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家沉迷于數(shù)據(jù)，就像酗酒者沉迷于廉價(jià)的酒一樣。生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家也傾向于在亮的測序領(lǐng)域研究——這里可以盡可能快地獲得多數(shù)據(jù)。像數(shù)據(jù)癮君子一樣，當(dāng)真正在臨床上有用的信息可能在其他地方時(shí)，我們?nèi)匀焕^續(xù)關(guān)注基因組測序。”

這是腫瘤學(xué)家和患者現(xiàn)在的愿景，尋找“其他地方”——第九大道以外的世界。癌細(xì)胞內(nèi)的突變當(dāng)然攜帶相關(guān)生理學(xué)信息——其生長傾向、脆弱性、導(dǎo)致致命疾病的可能性，但除了突變之外，還有另一個(gè)信息世界。為了在人類宿主體內(nèi)生長和繁殖，癌細(xì)胞必須指派數(shù)十甚至數(shù)千個(gè)非突變基因來達(dá)到其目的——將這些基因“開啟”和“關(guān)閉”，就像病理學(xué)指揮官劫持了一艘船，現(xiàn)在他要用所有正常的齒輪和杠桿來開啟新的惡意征程。并且癌細(xì)胞必須生活在其宿主體內(nèi)的環(huán)境中——逃避免疫系統(tǒng)，占領(lǐng)某些特定組織，轉(zhuǎn)移到非常特殊的部位（在一些癌癥中是骨骼而不是腎臟；在一些癌癥中是肝臟而不是脾臟）。如果“臨床上真正有用的信息”位于這些領(lǐng)域內(nèi)——在癌細(xì)胞籠絡(luò)的正常基因網(wǎng)絡(luò)中，在癌細(xì)胞與宿主的免疫系統(tǒng)相互作用的機(jī)制里，或者在癌細(xì)胞生長需要整合的代謝途徑中？

在今年芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，展示了這個(gè)正在改變的、也更加廣闊的癌癥醫(yī)學(xué)的前景。也許本屆ASCO會議上匯報(bào)的研究中重要的是一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)根據(jù)癌細(xì)胞中基因表達(dá)模式（而不是單基因突變）確定了不會從*中獲益的乳腺癌患者。通過識別攜帶這些“更安全”的遺傳指紋的腫瘤，該研究有望每年使成千上萬女性避免有毒、昂貴且無效的*。找到不應(yīng)該被納入標(biāo)準(zhǔn)*籃子的患者的能力，這也必須成為癌癥治療有價(jià)值的目標(biāo)之一。在ASCO上，其他團(tuán)隊(duì)展示了新一代藥物的效果，這些藥物調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)去攻擊某些癌癥，通過尋找癌細(xì)胞上的生物標(biāo)志物，預(yù)測哪些腫瘤可能會有反應(yīng)（提示：它可能不是單個(gè)基因突變）。

關(guān)鍵一點(diǎn)在于，醫(yī)學(xué)不僅僅是的捕捉基因突變。它可能沒那么高技術(shù)含量，可能適用于癌癥以外的其他疾病。在骨科中，醫(yī)學(xué)可能是發(fā)現(xiàn)肩部骨折的突變，預(yù)測傳統(tǒng)肩部手術(shù)對這些患者不會成功。它可能會再次用到基因測序——但這次是用基因組合的算法來預(yù)測結(jié)果（例如，條件A加B，去掉C，會對藥物有反應(yīng)嗎？）?；蛘咚赡軙?跳過基因測序：在我的實(shí)驗(yàn)室里，一位博士后正在用迷你的“類器官”技術(shù)從個(gè)體患者身上培養(yǎng)癌細(xì)胞——重現(xiàn)活腫瘤的三維細(xì)胞結(jié)構(gòu)——并測試數(shù)千種藥物，在患者用藥前找到可能在這些類器官中起作用的藥物。

當(dāng)然，這些方法還必須在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，以確定它們是否提供益處。它們能否基于合理的成本？這些好處是否會對公共健康產(chǎn)生影響？但是癌癥治療的變革需要時(shí)間、耐心和勤勉，以及懷疑主義。通過縮小對醫(yī)學(xué)的定義，我們也縮小了為患者提供、周到的治療，或者有時(shí)不治療的雄心。如果再通過這種縮小的狹隘來看待癌癥，那將是一種羞恥。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）