Nature：揭示一些乳腺癌和卵巢癌對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的新機(jī)制

一種非常復(fù)雜的治療一些乳腺癌和卵巢癌的方法就是使用一類叫做PARP抑制劑的藥物。PARP抑制劑旨在利用讓發(fā)生某些突變的腫瘤特別致命的缺陷。然而，這種靶向癌癥治療方法有時(shí)會(huì)失敗，科學(xué)家們迫切地想要知道其中的原因。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的Titia de Lange教授及其團(tuán)隊(duì)對(duì)這種耐藥性機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)，并且為抵抗這種耐藥性提供了新的希望。他們發(fā)現(xiàn)了由基因BRCA1發(fā)生的錯(cuò)誤引發(fā)的一些癌癥逃避旨在殺死它們的定制藥物的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)也挑戰(zhàn)了之前針對(duì)這些PARP抑制劑成功地或未能給患者帶來益處的機(jī)制作出的猜測(cè)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月18日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in”。
 

圖片來自Laboratory of Cell Biology and Genetics at The Rockefeller University。

他們的發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么某些癌癥會(huì)對(duì)PARP抑制劑作出反應(yīng)，而其他癌癥卻沒有---這種認(rèn)識(shí)終可能有助于改善對(duì)患者的治療。

缺陷和機(jī)會(huì)

專家們預(yù)測(cè)今年將有大約288000例乳腺癌和卵巢癌新確診病例。這些癌癥的很大一部分是由人類基因組中的兩個(gè)臭名昭著的基因--- BRCA1和BRCA2---發(fā)生的有害錯(cuò)誤引起的。 據(jù)估計(jì)，作為這項(xiàng)新研究主題的BRCA1突變會(huì)導(dǎo)致女性到80歲時(shí)患上乳腺癌的幾率大約為72％，患上卵巢癌的幾率為44％。

這兩個(gè)基因都是腫瘤抑制基因，這意味著它們?cè)谡Ｇ樾蜗掠兄诒３稚眢w無癌癥。它們編碼的蛋白在正確地修復(fù)沿著DNA分子的長(zhǎng)度在某處發(fā)生的切割---一種被稱作雙鏈斷裂（double-strand break, DSB）的事件---中起著重要的作用，這是因?yàn)樗鹬袛郉NA螺旋的兩條鏈的作用。在缺乏BRCA基因的情形下，斷裂的DNA不能被正確地修復(fù)，從而產(chǎn)生能夠?qū)е掳┌Y的突變。

近年來，開發(fā)被稱作PARP抑制劑的新藥使得阻止這些遺傳缺陷轉(zhuǎn)化為癌癥成為可能。這些藥物促使雙鏈斷裂形成；缺乏BRCA的腫瘤細(xì)胞因無法正確地修復(fù)這些斷裂而死亡。

然而，一些本應(yīng)對(duì)PARP抑制劑敏感的腫瘤卻沒有作出反應(yīng)?？茖W(xué)家們認(rèn)為這種失敗的原因有很多，而de Lange團(tuán)隊(duì)特別關(guān)注與BRCA1癌癥耐藥性相關(guān)的罪魁禍?zhǔn)住?/span>

近十年來，科學(xué)家們已知道一種被稱作53BP1的蛋白的缺失使得缺乏BRCA1的細(xì)胞有可能克服它們的內(nèi)在缺陷并正確地修復(fù)雙鏈斷裂。在PARP抑制劑治療期間或之后，一些腫瘤細(xì)胞在在發(fā)生導(dǎo)致53BP1丟失的突變后茁壯生長(zhǎng)，這就能夠?qū)е逻@種耐藥性產(chǎn)生。不過，人們?nèi)圆磺宄秊楹蝸G失這種蛋白會(huì)這些癌細(xì)胞帶來如此致命的優(yōu)勢(shì)。

一種不同的機(jī)制

為了準(zhǔn)備修復(fù)發(fā)生斷裂的DNA分子，首先需要切斷雙螺旋DNA的一條鏈。人們之前猜測(cè)53BP1會(huì)阻止這種切斷。按照這種思維，一旦53BP1丟失，那么缺乏BRCA1的細(xì)胞就會(huì)突然獲得修復(fù)DNA斷裂的能力。

在實(shí)驗(yàn)中，de Lange團(tuán)隊(duì)證實(shí)53BP1發(fā)揮著不同的作用。這些研究人員發(fā)現(xiàn)53BP1反而有助于通過重寫從這些松散的DNA鏈中切下的DNA片段來抵消這種切斷過程。

在經(jīng)過PARP抑制劑治療的BRCA1缺陷癌癥中，53BP1的這種重寫功能導(dǎo)致錯(cuò)誤的DNA修復(fù)和癌細(xì)胞死亡。然而，其中的一些癌細(xì)胞因失去53BP1而成功地逃避治療。de Lange團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究解釋了僅這種變化如何讓它們存活下去。

de Lange實(shí)驗(yàn)室研究生Zachary Mirman說，“總體而言，這種對(duì)53BP1功能及其在耐藥性中的作用的新認(rèn)識(shí)為改進(jìn)PARP抑制劑治療奠定了基礎(chǔ)。”這些研究人員說，這些改進(jìn)可能包括開展篩查測(cè)試以便確定哪種腫瘤對(duì)PARP抑制劑作出產(chǎn)生好的反應(yīng)，或確定哪些其他的藥物應(yīng)該或不應(yīng)該與PARP抑制劑一起聯(lián)合使用。（生物谷 ）

參考資料：

Zachary Mirman, Francisca Lottersberger, Hiroyuki Takai et al. 53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in. Nature, Published online: 18 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0324-7.