鑒定出一種激活NLRP3炎性體的信號(hào)通路，有望治療多種慢性炎癥性疾病

炎癥是身體自然愈合過(guò)程的一部分。但是當(dāng)它變成慢性時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致癌癥、阿爾茨海默病和其他疾病。在對(duì)細(xì)胞應(yīng)激、組織損傷或傳染性病原體產(chǎn)生的不同信號(hào)作出反應(yīng)時(shí)，炎性體（inflammasome）---基于蛋白的分子機(jī)器---觸發(fā)炎癥產(chǎn)生。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員鑒定出一種激活參與多種嚴(yán)重的慢性炎癥性疾病的NLRP3炎性體的信號(hào)通路。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月25日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation”。論文作者為加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的Zhenyu Zhong和Shuang Liang。論文通信作者為加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的Michael Karin。
 

圖片來(lái)自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0372-z。

Zhong說(shuō)，“一段時(shí)間以來(lái)，顯而易見(jiàn)的是，關(guān)閉NLRP3炎性體但不關(guān)閉其他炎性體的藥物，對(duì)治療多種炎癥性疾病（從骨關(guān)節(jié)炎到阿爾茨海默病和癌癥）是非常有用的。在此之前，還沒(méi)有人清楚地理解環(huán)境應(yīng)激和組織損傷如何激活NLRP3炎性體，而且如果缺乏這方面的知識(shí)，合理地設(shè)計(jì)特異性的NLRP3炎性體抑制劑是不可能的。”

白細(xì)胞介素1β（IL-1β）是一種炎性細(xì)胞因子或激素，炎癥的有益影響和不利影響都是由IL-1β引發(fā)的。在正常情形下，IL-1β以非常低的數(shù)量產(chǎn)生，但是當(dāng)對(duì)組織損傷、環(huán)境應(yīng)激、感染或慢性炎癥作出反應(yīng)時(shí)，IL-1β的產(chǎn)生高度地增加。

IL-1β的產(chǎn)生和分泌受炎性體調(diào)節(jié)。除了一種被稱(chēng)作caspase-1的酶外，炎小體還含有傳感蛋白，這些傳感蛋白對(duì)細(xì)胞應(yīng)激、組織損傷或傳染性病原體產(chǎn)生的不同信號(hào)作出反應(yīng)。重要的和通用的傳感蛋白之一是NLRP3，在對(duì)組織損傷或不同的微粒（包括石棉和硅塵）作出反應(yīng)時(shí)，它導(dǎo)致炎性體激活和IL-1β產(chǎn)生。NLRP3激活劑包括*或尿酸的微晶，它們分別引發(fā)與動(dòng)脈粥樣硬化或痛風(fēng)相關(guān)的炎癥。

通過(guò)與Karin合作，Zhong及其同事們描述了胞嘧啶單磷酸激酶2（cytosine monophosphate kinase 2, CMPK2）在NLRP3激活和IL-1β產(chǎn)生中以及隨后在慢性炎癥性疾病中發(fā)揮著至關(guān)關(guān)鍵的作用。CMPK2屬于核苷酸激酶家族，而且制藥行業(yè)已成功地靶向這個(gè)家族中的一些成員。

Karin說(shuō)，“我預(yù)測(cè)特異性的CMPK2抑制劑可以輕松快速地開(kāi)發(fā)出來(lái)。一旦開(kāi)發(fā)出來(lái)，這些化合物可能為我們治療許多無(wú)法*的常見(jiàn)疾病（包括骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病和肺癌）提供新的療法。”

根據(jù)Karin的說(shuō)法，在痛風(fēng)和骨關(guān)節(jié)炎中，CMPK2抑制劑可能會(huì)減輕炎癥、疼痛和組織損傷。在阿爾茨海默病和帕金森病中，它們可能會(huì)延緩疾病進(jìn)展和認(rèn)知功能喪失。

近期的一項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)表明讓已經(jīng)歷過(guò)一次心臟病發(fā)作的患者接受靶向IL-1β的抗體的治療可降低發(fā)生第二次心肌梗死的幾率。Karin說(shuō)，對(duì)這些數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)它對(duì)肺癌患者產(chǎn)生更大的積極作用。

Karin說(shuō)，“不同于阻斷作為對(duì)細(xì)菌感染作出反應(yīng)而產(chǎn)生的IL-1β的IL-1β抗體的是，CMPK2抑制劑將僅阻止對(duì)組織損傷或微小顆粒作出反應(yīng)而產(chǎn)生的IL-1β。”（生物谷 ）

參考資料：

Zhenyu Zhong, Shuang Liang, Elsa Sanchez-Lopez et al. New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation. Nature, Published Online: 25 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0372-z.