Cell子刊：利用細(xì)胞代謝對(duì)抗頑固性腫瘤！

作者：Michael,Zoe

導(dǎo)  讀

當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)生在應(yīng)激條件下，便會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)特殊的生理學(xué)反應(yīng)——自噬。日本科學(xué)家大隅良典因其發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬機(jī)制研究，獲得2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這種在各種動(dòng)植物細(xì)胞內(nèi)普遍存在的生理學(xué)機(jī)制究竟是如何調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝的，先前的研究并沒沒有給出充足的揭示。來自美國(guó)Cincinnati大學(xué)的Carol A. Mercer通過對(duì)線粒體在自噬啟動(dòng)的關(guān)鍵作用窺見了細(xì)胞代謝對(duì)腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要的作用，該研究的新進(jìn)展發(fā)表于近日的《Cell Reports》雜志。

有些腫瘤難以治療的原因是因?yàn)樵诮佑|抗癌藥物初始階段這些腫瘤細(xì)胞便對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生了抗性，存活下來傳播并播散新的腫瘤細(xì)胞。幸存的細(xì)胞通過增加“自我消化”過程——自噬來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

通過這種過程，這些細(xì)胞可以消除廢物，去除胞內(nèi)有缺陷的結(jié)構(gòu)及有毒物質(zhì)，并回收腫瘤細(xì)胞代謝所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。這種稱為自噬的過程將廢物輸送到稱為溶酶體的細(xì)胞器內(nèi)進(jìn)而消化和分解各種物質(zhì)。同時(shí)，自噬也是一種生存機(jī)制，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)稀缺時(shí)這種特殊機(jī)制被激活，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)豐富時(shí)則被關(guān)閉。

俄亥俄州Cincinnati大學(xué)的Carol A. Mercer的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞代謝顯著影響了自噬啟動(dòng)的能力。因此，就這一發(fā)現(xiàn)該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入的研究。

“自我消化”的調(diào)控機(jī)制

先前的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)存在兩種酶主要參與控制胞內(nèi)自噬水平的調(diào)控：一種是AMP活化蛋白激酶（AMPK），另一種是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。

臨床上對(duì)個(gè)別腫瘤類型已經(jīng)開始使用用于觸發(fā)AMPK或靶向mTOR的藥物，同時(shí)也正在研究這兩類藥物在其他腫瘤的適應(yīng)性。

Mercer解釋說，就目前人們對(duì)細(xì)胞代謝的認(rèn)識(shí)程度，了解細(xì)胞代謝究竟是如何影響腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)“自我消化”機(jī)制是極其重要的。

每個(gè)細(xì)胞都包含一個(gè)叫做線粒體的小細(xì)胞器，它為整個(gè)細(xì)胞的各種生理活動(dòng)提供能量。 線粒體中的能量產(chǎn)生分幾個(gè)階段發(fā)生。

每個(gè)階段都涉及幾個(gè)重要蛋白質(zhì)復(fù)合物的參與，其中能量產(chǎn)生的階段主要在一種被稱為線粒體復(fù)合物I.的蛋白復(fù)合體上進(jìn)行。而缺乏此種線粒體復(fù)合體的患者可能會(huì)出現(xiàn)一些心臟、肝臟、神經(jīng)等一系列的健康問題。

Mercer和她的研究團(tuán)隊(duì)證明，線粒體復(fù)合物I在觸發(fā)和增加自噬水平以及調(diào)節(jié)其持續(xù)時(shí)間方面起著至關(guān)重要的作用。

自噬與腫瘤代謝的相互關(guān)系

研究者發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合物的遺傳缺陷可以有效阻斷mTOR抑制劑對(duì)自噬的激活效應(yīng)。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)兩種常見的糖尿病藥物——苯乙雙胍和*同樣具這種奇特的效應(yīng)。相反，使細(xì)胞增強(qiáng)其線粒體代謝則會(huì)大大促進(jìn)自噬發(fā)生。

總之，該研究揭示了細(xì)胞代謝在自噬中的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵作用，同時(shí)根據(jù)此理論有效控制線粒體的代謝水平及降低腫瘤細(xì)胞自噬的產(chǎn)生則可能對(duì)腫瘤患者的治療有益。

Carol A. Mercer 表示，她們的數(shù)據(jù)證明了代謝在自噬調(diào)節(jié)中的重要性，增加了科研人員對(duì)臨床腫瘤藥物的理解，并提出了增加或抑制自噬進(jìn)而達(dá)到有效抗癌的新策略。

參考文獻(xiàn)：

Sonia R. Veiga,George Thomas, Sara C. Kozma,Carol A. Mercer. Mitochondrial Complex I Activity Is Required for Maximal Autophagy