CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)軍實(shí)體瘤

CAR-T細(xì)胞療法因?yàn)榭梢杂行е委煇盒匝耗[瘤這兩年可謂是名聲大噪，2017年FDA更是批準(zhǔn)了兩款CAR-T產(chǎn)品上市（Kymriah 及Yescarta），用于治療難治復(fù)發(fā)性急性B淋巴細(xì)胞白血病及B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

然而CAR-T療法有一個厲害的“勁敵”--實(shí)體瘤，CAR-T在實(shí)體瘤的領(lǐng)域可不像在血液腫瘤那么所向披靡，經(jīng)常敗下陣來，治療效果不好很重要的一個原因就是，回輸進(jìn)患者體內(nèi)的T細(xì)胞很難在腫瘤組織定殖，發(fā)揮其強(qiáng)大的免疫功能。為此CAR-T不得不好找一群“小伙伴”來一起對付實(shí)體瘤，目前進(jìn)展如何，跟隨小轉(zhuǎn)的腳步一起看看吧。

肝癌

美國華人科學(xué)家創(chuàng)辦的生物醫(yī)藥公司優(yōu)瑞科（Eureka Therapeutics）產(chǎn)品ET140202 ARTEMIS™ T細(xì)胞療法，在治療AFP陽性肝細(xì)胞癌（HCC）患者的概念驗(yàn)證研究結(jié)果顯示，接受ET140202 T細(xì)胞療法的6名患者中，3名患者的腫瘤縮小，其中1名患者達(dá)到*緩解。ET140202 T細(xì)胞免疫療法沒有觀察到任何細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)以及藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性，顯示了良好的安全性。

關(guān)于ET140202

ET140202攜帶靶向在HCC細(xì)胞表面的AFP肽鏈/HLA-A2復(fù)合體的人源TCR模擬抗體（TCR mimic antibody, TCRm），這是利用優(yōu)瑞科公司的E-ALPHA抗體發(fā)現(xiàn)平臺生成的。這種TCRm能夠有選擇性地與腫瘤細(xì)胞蛋白酶體降解的AFP多肽片段相結(jié)合，這些多肽片段會被主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex, MHC）呈現(xiàn)在細(xì)胞表面。當(dāng)TCRm抗體與這一復(fù)合體結(jié)合后，ET140202 T細(xì)胞能夠被激活并且殺死腫瘤細(xì)胞。

電子顯微鏡下，ET140202 T細(xì)胞正在攻擊肝癌細(xì)胞

生物醫(yī)藥公司科濟(jì)生物的CAR-T產(chǎn)品GPC3-CAR-NK細(xì)胞在體內(nèi)外均能夠特異性地靶向并殺傷表達(dá)GPC3的肝細(xì)胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、實(shí)體瘤低氧環(huán)境和TGF-β的影響。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，13名接受CAR-NK細(xì)胞治療的患難治復(fù)發(fā)的肝細(xì)胞癌患者均耐受良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)或3級以上不良反應(yīng)。CAR-NK是CAR-T療法的一個衍生技術(shù)，將原來的T細(xì)胞替換為更有殺傷力的NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞），從而能夠更安全、更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。

科濟(jì)生物

科濟(jì)生物是我國專注于嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（CAR-T）*的創(chuàng)新型企業(yè)?？茲?jì)生物有：

1. 針對肝細(xì)胞癌的 CAR-GPC3 T臨床試驗(yàn)

2. 針對膠母細(xì)胞瘤（GBM）的EGFR/EGFRvIII雙靶點(diǎn)的CAR-T 的臨床試驗(yàn)

3. 針對胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點(diǎn)治療的CAR-T 的臨床試驗(yàn)

4. 應(yīng)用人源化CD19 CAR-T治療白血病及淋巴瘤臨床研究。

    

胃癌

9月8日，科濟(jì)生物在美國波士頓 CAR-TCR 峰會公布了 CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數(shù)據(jù)：在接受治療的12名患者中，有8名患者出現(xiàn)不同程度腫瘤消退；特別是在一個經(jīng)過改良的治療亞組中，按照 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，6名患者有5名達(dá)到客觀緩解（其中1名待確認(rèn)客觀緩解），包括1名*緩解。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

在2016年底，研究人員對一名50歲腦瘤患者在手術(shù)、*、放療6個月復(fù)發(fā)后，局部使用16次（6次手術(shù)病灶、10次腦室）針對IL13Rα2抗原的CAR-T后，顱內(nèi)和脊髓腫瘤消失，應(yīng)答持續(xù)7.5個月，同時中樞細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞增加。且這個劑量（100萬CAR-T細(xì)胞）沒有發(fā)生3級以上毒副作用。

來自《Science Translational Medicine》的一項研究就對CART細(xì)胞治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤做出了I期臨床試驗(yàn)的嘗試。10例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者接受了靶向表皮生長因子受體變異III（EGFRvIII）的CART治療，結(jié)果表明安全性很好，不過，實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤EGFRvIII表達(dá)存在廣泛變異，引發(fā)了免疫抑制腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥性等情況。要克服這些障礙，也許還需要靶向額外的抗原以及靶向免疫抑制等手段。

胰腺癌

胰腺癌會在腫瘤周圍形成一個堅固的屏障，使免疫細(xì)胞無法識別，并且在血供不足的情況下，胰腺癌組織也能生存，并且非常容易轉(zhuǎn)移，因此治療比較棘手。間皮素是一種與腫瘤浸潤有關(guān)的細(xì)胞膜抗原，研究發(fā)現(xiàn)很多腫瘤都有間皮素的高表達(dá)，以間皮素為靶點(diǎn)的CART細(xì)胞在胰腺癌的治療中顯示出良好的效果。有科學(xué)家設(shè)計了針對間皮素的帶有CD3ζ和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的二代CAR，他們用體外轉(zhuǎn)錄的mRNA使T細(xì)胞瞬時表達(dá)CAR分子，并用這種T細(xì)胞治療2例不同的實(shí)體瘤患者（分別是惡性胸膜間皮瘤和轉(zhuǎn)移性胰腺癌）。結(jié)果顯示，這種CART細(xì)胞在外周血中短暫存在，并且可有效到達(dá)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，同時誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，顯示出明顯的抗腫瘤活性，而對正常組織沒有明顯的毒性，因此這種CART細(xì)胞用于實(shí)體瘤的治療是安全可行的。

前列腺癌

前列腺特異性膜抗原（PSMA）特異性表達(dá)于前列腺癌組織，是一種理想的治療靶點(diǎn)。科學(xué)家設(shè)計了針對人PSMA的CAR，特異性識別PSMA的CART細(xì)胞可在體外有效殺傷 PSMA陽性的前列腺癌細(xì)胞，并可在絕大多數(shù)的荷瘤裸鼠體內(nèi)*抑制腫瘤的生長，并有效延長小鼠的生存期。

小結(jié)

與血液瘤相比，實(shí)體瘤（如肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等）和淋巴瘤中具有高度異質(zhì)性的免疫微環(huán)境，因此，CAR-T療法經(jīng)常在實(shí)體瘤的治療里敗下陣來。但如果將免疫微環(huán)境與腫瘤靶點(diǎn)相結(jié)合，有了“小伙伴”的幫助，療效將得到提高。

在臨床試驗(yàn)中，CAR-T療法用于實(shí)體瘤的治療已經(jīng)初見成效。

CAR-T在惡性血液*中取得的巨大成功推動了實(shí)體瘤CAR-T療法的發(fā)展。對腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)程更深入的理解可以促進(jìn)未來的癌癥治療，并為癌癥預(yù)防指明希望。

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