諾獎風(fēng)向標(biāo)：組蛋白領(lǐng)域重要研究成果解讀！

拉斯克獎被譽為諾貝爾獎的“風(fēng)向標(biāo)”，來自洛克菲勒大學(xué)的C. David Allis教授和加州大學(xué)洛杉磯分校的Michael Grunstein教授因闡明基因表達受組蛋白化學(xué)修飾的機制獲得了2018年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎。本文中，小編就對近年來科學(xué)家們在組蛋白研究領(lǐng)域取得的研究成果進行整理，分享給大家！

【1】Science：重大進展！在DNA復(fù)制期間，蛋白MCM2促進組蛋白中的表觀遺傳信息在兩條新的DNA鏈中均勻分布

doi：10.1126/science.aau0294

在一生當(dāng)中，細(xì)胞持續(xù)地分裂。但是細(xì)胞在發(fā)生分裂時是如何記住產(chǎn)生皮膚細(xì)胞，肝細(xì)胞還是腸道細(xì)胞的呢？這個問題困擾了科學(xué)家多年。

在人細(xì)胞內(nèi)，我們的DNA被組蛋白包裹著。它們一起形成一種稱為染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生分裂時，DNA和整個染色質(zhì)結(jié)構(gòu)都被準(zhǔn)確地復(fù)制是至關(guān)重要的。染色質(zhì)儲存著影響哪些基因表達的表觀遺傳信息。這就是說，我們細(xì)胞中的表觀遺傳信息有助于控制哪些基因“開啟”和“關(guān)閉”。

在一項新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種被稱作SCAR-seq的新技術(shù)，這使得他們解決了儲存在組蛋白中的表觀遺傳信息在DNA復(fù)制和細(xì)胞發(fā)生分裂時是如何傳遞的問題，并且成功地鑒定出一種當(dāng)細(xì)胞發(fā)生分裂時負(fù)責(zé)細(xì)胞記憶傳遞的蛋白，即MCM2。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月16日在線發(fā)表在Science期刊上。

【2】JBC：靶向組蛋白去甲基化酶 為治療結(jié)直腸癌提供新靶點

doi：10.1074/jbc.RA118.001730

組蛋白去甲基化酶JMJD1A在多種腫瘤中存在過表達能夠促進癌癥進展。之前研究表明JMJD1A能夠促進結(jié)直腸癌進展，但是該分子在結(jié)直腸癌中的作用還沒有得到*了解。近來自廈門大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)JMJD1A能夠通過Wnt/β-catenin信號途徑促進結(jié)直腸癌進展并揭示了具體機制，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊JBC上。

在這項研究中，研究人員報道JMJD1A在結(jié)直腸癌樣本中存在過表達，并且其表達與增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）存在正相關(guān)性。敲低JMJD1A能夠抑制增殖相關(guān)基因表達，比如c-Myc，cyclin D1和PCNA，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，暫停細(xì)胞周期進展，并抑制異種抑制小鼠的腫瘤發(fā)生。

【3】JCI：改變組蛋白甲基化或可改善人腎小球疾病

doi：10.1172/JCI95946

在正常的發(fā)育過程中，組蛋白修飾能夠控制細(xì)胞的命運決定，而在發(fā)生疾病時組蛋白修飾則會影響細(xì)胞的去分化過程。在一項發(fā)表在JCI上的研究中，來自加拿大的研究人員決定了解一下組蛋白修飾的動態(tài)變化將如何影響通常處于靜止?fàn)顟B(tài)的成體腎小球足細(xì)胞。

為了做到這一點，研究人員在足細(xì)胞內(nèi)改變了具有抑制性作用的H3K27me3的平衡并進行了一系列分析。*腎中毒實驗和腎大部切除實驗均表明，去除足細(xì)胞內(nèi)具有組蛋白甲基化作用的甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2后，H3K27me3水平下降，小鼠容易患上腎小球疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)在足細(xì)胞內(nèi)H3K27me3聚集在Notch配體Jag1的啟動子區(qū)域，通過EZH2抑制劑或敲低EZH2的表達解除對Jag1的抑制能夠促進足細(xì)胞的去分化過程。

【4】Nature子刊：組蛋白降解或能促進DNA的修復(fù)反應(yīng)

doi：10.1038/nsmb.3347

日前，一項刊登在雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自瑞士巴塞爾弗雷德里希*生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員通過研究揭開了組蛋白降解如何伴隨DNA修復(fù)效應(yīng)的產(chǎn)生。此前研究中研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)染色質(zhì)的物理行為發(fā)生改變時就會導(dǎo)致DNA損傷，此時，雙鏈斷裂發(fā)生位點的運動就會增強，進而轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨鹊膭討B(tài)性；此外研究者還能夠在和DNA損傷相對應(yīng)的細(xì)胞核的未損傷位點中觀察到相同的效應(yīng)。

為了深入闡明這種現(xiàn)象發(fā)生的原因，研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白能夠從DNA上分離下來，而且大約30%的組蛋白能夠在DNA損傷的情況下發(fā)生降解，而這種過程能夠被所謂的檢查點反應(yīng)所控制，而且核小體密度的降低不僅能夠增加DNA的可動性，還能夠增加染色質(zhì)進行重組介導(dǎo)修復(fù)的可能性。

【5】Genome Res：深入研究組蛋白修飾機制或可幫助理解基因調(diào)節(jié)模式

doi：10.1101/gr.201038.115

近日，刊登在雜志Genome Research上的一篇研究論文中，來自新加坡A*STAR研究所的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)特殊類型的組蛋白修飾的*功能，這對于理解基因調(diào)節(jié)以及疾病的發(fā)生非常重要。

組蛋白是細(xì)胞核中的特殊蛋白，其可以組織DNA形成名為核小體的結(jié)構(gòu)單位，幫助保護DNA以及控制基因的表達，目前有5種主要的組蛋白家族，不同家族的組蛋白有著不同的修飾表現(xiàn)。文章中研究者通過全基因組來觀察分析這些組蛋白修飾的模式，目的在于理解基因調(diào)節(jié)和疾病發(fā)生的過程，比如一種名為組蛋白乙?；饔玫慕M蛋白修飾和用以基因調(diào)節(jié)和增強轉(zhuǎn)錄的DNA不同位點的激活直接相關(guān)，然而對于組蛋白及其功能的表現(xiàn)研究者還有待于深入研究。目前有35種已知的組蛋白乙?；饔?，其中很多乙?；饔貌]有明確的特征，大多數(shù)的調(diào)節(jié)基因組研究也將目光聚焦于H3K27ac和H3K9ac兩種組蛋白的乙?；饔蒙?。

【6】Science：組蛋白單點突變可導(dǎo)致罕見兒童癌癥

doi：10.1126/science.aac7272

近日，Science發(fā)表了一項研究進展，他們發(fā)現(xiàn)一種組蛋白編碼基因發(fā)生缺陷與兒童惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。來自美國威斯康星麥迪遜大學(xué)的Peter W. Lewis表示，大多數(shù)癌癥的發(fā)生需要多個突變的共同作用，而他們發(fā)現(xiàn)的這個基因突變本身就足以導(dǎo)致形成腫瘤。

組蛋白除了用于形成核小體，幫助進行基因組的壓縮包裝，還在基因的激活和沉默過程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)一些兒科腫瘤中包含高頻的組蛋白H3錯義突變，但是其中的致癌機制仍然沒有得到研究。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白突變具有非比尋常的強大致癌能力。Lewis這樣說道："我們每個人都從父親和母親那里分別得到15個組蛋白基因拷貝，但誰也沒想到組蛋白上發(fā)生的單個突變就足以導(dǎo)致癌癥。"

【7】Science：特殊技術(shù)可解析組蛋白修飾奧秘 助力基因調(diào)節(jié)機制的理解

doi：10.1126/science.aad7701

刊登在雜志Science上的一項研究報告中，來自麻省總醫(yī)院、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院及博德研究所的研究人員通過研究設(shè)計出了一種新方法，該方法可以幫助解析組蛋白的修飾過程，進而闡明基因調(diào)節(jié)的特殊機制，同時文章中研究人員還對單一核小體組合性修飾的模式進行了圖譜的繪制。

為了確定一種基因是否可以被激活，或者和纏繞在DNA鏈上的組蛋白結(jié)構(gòu)的共價修飾沒有關(guān)聯(lián)，研究人員就需要更好地理解組蛋白的修飾編碼機制；這項研究中研究者就設(shè)計了一種可以解析組蛋白改變的特殊技術(shù)，這項技術(shù)主要以多能干細(xì)胞和譜系定型細(xì)胞開始，隨后研究者挑選出特殊的核小體（包含組蛋白和DNA鏈的包裹結(jié)構(gòu)），并且利用熒光物質(zhì)對DNA鏈的末端進行標(biāo)記。

下一步研究人員針對單一核小體進行研究，他們利用內(nèi)反射顯微鏡制造出了數(shù)百萬張圖像，而這些圖像就可以幫助解析組蛋白的修飾狀態(tài)，這樣一來研究人員就可以對單一核小體的不同改變進行定量操作，從而闡明遺傳和化學(xué)改變?nèi)绾蝺?yōu)先地影響攜帶特殊修飾狀態(tài)的核小體結(jié)構(gòu)了，后一步研究人員利用相同的方法對單分子DNA進行測序來找到既定基因組中被修飾的核糖體的位點。

【8】Cancer cell：靶向組蛋白甲基酶PRMT1治療急性髓系白血病

doi：10.1016/j.ccell.2015.12.007

近日，來自英國的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶參與各種MLL以及非MLL白血病的發(fā)病過程，靶向該分子可能是治療白血病的重要策略。

人類白血病的發(fā)病過程中經(jīng)常存在染色體易位的情況，這會導(dǎo)致形成具有異常癌基因活性的嵌合體融合蛋白，開發(fā)一些小分子藥物靶向這些融合蛋白已經(jīng)成為一些白血病類型治療的重要方法。但該方法在急性髓系白血病治療方面的進展仍然很緩慢。

該研究發(fā)現(xiàn)的這種叫做PRMT1的酶是一種組蛋白*甲基轉(zhuǎn)移酶，研究人員發(fā)現(xiàn)PRMT1是白血病惡性轉(zhuǎn)化過程所必需的分子，但不足以誘導(dǎo)該過程的發(fā)生，白血病的惡性轉(zhuǎn)化還需要通過嵌合轉(zhuǎn)錄因子招募另外一種分子——H3K9去甲基化酶KDM4C，共同介導(dǎo)表觀遺傳的重編程過程。利用藥物抑制KDM4C/PRMT1能夠進一步抑制MLL融合體以及MOZ-TIF2復(fù)合體促進癌基因轉(zhuǎn)錄和白血病惡性轉(zhuǎn)化的能力。

【9】Genes Devel：組蛋白修飾的特殊標(biāo)記或是開發(fā)長壽療法的新型靶點

doi：10.1101/gad.254144.114

對DNA纏繞的修飾蛋白進行研究或可幫助闡明線蟲、果蠅等生物基因調(diào)節(jié)和老化及長壽的關(guān)系，同時也可以為開發(fā)治療年齡相關(guān)疾病的新型靶向藥物提供希望。近日，一篇發(fā)表于雜志Genes and Development上的研究論文中，來自康奈爾大學(xué)的研究人員發(fā)表了其對組蛋白H3進行特殊修飾的研究。

如果說組蛋白就是線軸，那么DNA就是纏繞在線軸上螺線；組蛋白對于包裝細(xì)胞內(nèi)的DNA非常必要，而其也可以被以多種方式所修飾，這些方式都可以影響DNA的包裝形式以及基因的開啟與關(guān)閉。名為H3K36me3的H3組蛋白的修飾指的是在H3蛋白的特殊位點上進行化學(xué)標(biāo)記。

研究者Sylvia Lee表示，我們描述了H3修飾的全基因組模式，隨后描述了年幼和年長的秀麗隱桿線蟲機體所有基因的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)基因（DNA）纏繞在H3上時，如果H3的修飾水平較低，那么基因的表達就趨向于隨著年齡增長而發(fā)生波動，同時如果H3處于高水平修飾的狀態(tài)，那么基因的表達就會隨著年齡增長而保持穩(wěn)定的狀態(tài)。

【10】Science：細(xì)胞重編程的關(guān)鍵組蛋白伴侶分子

doi：10.1126/science.1254745

近日，刊登在雜志Science上的一篇研究論文中，來自密歇根州立大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，名為ASF1A的基因在干細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用；干細(xì)胞可以發(fā)育分化成為機體不同類型的細(xì)胞組織從而挽救人類的生命。

實際上ASF1A基因并不是本文的研究人員所發(fā)現(xiàn)的，該基因主要負(fù)責(zé)細(xì)胞的重編程，細(xì)胞的重編程即轉(zhuǎn)變細(xì)胞的類型，這對于干細(xì)胞的分化至關(guān)重要。這項研究中，研究人員分析了卵母細(xì)胞中5000個基因，發(fā)現(xiàn)基因ASF1A、OCT4以及一種可溶性助手分子是細(xì)胞重編程中的重要組分。

研究者Elena Gonzalez-Munoz表示，本文研究揭示了干細(xì)胞發(fā)育的一項重大突破，如今我們揭示了成年體細(xì)胞比如皮膚細(xì)胞如何被轉(zhuǎn)變成為胚胎干細(xì)胞，這或許可以幫助我們更清楚地理解這其中所涉及的機制及生物學(xué)過程。（生物谷）