NEJM：現(xiàn)貨過(guò)繼性T細(xì)胞療法在臨床中挽救罕見(jiàn)致死性腦感染的癌癥患者

近日，由MD安德森癌癥中心干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療部門(mén)的Katy Rezvani教授*的一項(xiàng)研究顯示：3名進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML，通常是致命的)的患者，在接受來(lái)自健康供體的活細(xì)胞治療之后，表現(xiàn)出了顯著的有效性結(jié)果。臨床結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

首先，該療法是次能夠有效對(duì)抗腦損耗疾病的治療方式；其次，該療法也是現(xiàn)成的，即off the shelf，這意味著提前準(zhǔn)備，患者能夠在診斷后24小時(shí)內(nèi)迅速接受治療。

而腦損耗疾病是由一種病毒引起的，其在人體內(nèi)處于休眠狀態(tài)，直到他們的免疫系統(tǒng)被艾滋病毒或用于治療癌癥，多發(fā)性硬化或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物等條件削弱時(shí)，病情就開(kāi)始爆發(fā)了。PML是是在免疫損傷的情況下，由于JC多瘤病毒(JCV)的重新激活而引起的。JCV感染會(huì)引發(fā)精神狀態(tài)混亂、運(yùn)動(dòng)障礙、以及口齒不清等，終通常會(huì)致命。

Katy Rezvani教授表示，這項(xiàng)研究中采用的是一種利用免疫系統(tǒng)治療潛在的致命感染的細(xì)胞療法，而這種感染可能比大多數(shù)癌癥的預(yù)后更差。雖然我們無(wú)法保證每個(gè)人都會(huì)對(duì)這種療法產(chǎn)生應(yīng)答，但對(duì)于那些已經(jīng)接受過(guò)治療的患者，結(jié)果是令人驚訝的。”

現(xiàn)貨T細(xì)胞療法療效顯著

事實(shí)上，該團(tuán)隊(duì)早前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，病毒特異性T細(xì)胞能夠被用來(lái)治療干細(xì)胞移植后的BKV(BK病毒)感染。而B(niǎo)KV與JCV同屬多瘤病毒科，且基因相似度很高，有大量的免疫原性蛋白序列同源。

因此研究人員設(shè)想：抗BKV的病毒特異性T細(xì)胞是不是可以拿來(lái)對(duì)抗JCV感染？

圖片來(lái)源 clinicaltrials.gov

于是，該團(tuán)隊(duì)就展開(kāi)了對(duì)三名進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML) 患者的研究方案驅(qū)動(dòng)的2期臨床試驗(yàn)(NCT02479698)。

腦脊液中JCV*清除，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)正常(圖片來(lái)源 NEJM)

其中一名患者是位32歲的女性，先前因?yàn)榘籽〗邮芰四殠а浦矓?shù)，但在癌癥*了之后，她又被診斷患有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，她無(wú)法站立或說(shuō)話清楚。

但在接受一次BKV特異性T細(xì)胞注射后，她的神經(jīng)癥狀就消失了，三周后便順利出院了。在第二次和第三次輸注后，相隔一個(gè)月，患者腦脊液(CSF)中的JCV被*清除，所有PML病癥的跡象都消失了。

腦脊液中JCV*清除，病人恢復(fù)了獨(dú)立的活動(dòng)能力，MRI顯示病變區(qū)域縮小(圖片來(lái)源 NEJM)

另一位患者是位患有艾滋病的35歲男子，因?yàn)樯眢w在坐著時(shí)無(wú)法承受體重而只能被抬上*。他的母親已經(jīng)聯(lián)系了MD安德森詢問(wèn)試驗(yàn)項(xiàng)目，幾個(gè)月后該患者被診斷出進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，多年后他因?yàn)楦弊饔枚Ｖ沽饲忠u性艾滋病治療。

在接受四次供體細(xì)胞輸注后，其體內(nèi)的病毒被清除，現(xiàn)在，他已經(jīng)能夠用拐杖恢復(fù)行走了。

腦脊液JVC載量持續(xù)下降，癥狀和體征也保持不變，但臨床狀況和影像學(xué)檢查均未見(jiàn)改善(圖片來(lái)源 NEJM)

后一名患者是位患有血液疾病的73歲女性，先前，她已經(jīng)接受了八年的Jakafi(魯索替尼, Incyte公司)治療。之后經(jīng)歷了六個(gè)月的意識(shí)混亂、說(shuō)話、理解問(wèn)題、視力模糊以及缺乏協(xié)調(diào)性，她被診斷出患有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。

雖然次細(xì)胞輸注減少了她體內(nèi)的病毒數(shù)量，并且癥狀不再惡化。但由于臨床狀況未見(jiàn)改善，患者尋求臨終關(guān)懷，在次輸液后八個(gè)月就離世了。

越快越好

對(duì)此，Rezvani表示，治療越早越快，就越有可能成功。因?yàn)榇竽X不善于自*通常情況下是一旦造成傷害，就無(wú)法恢復(fù)。

為了進(jìn)行這項(xiàng)治療，研究人員采集了來(lái)自27名患者的健康抗感染T細(xì)胞，并將其在具有抗原的培養(yǎng)物中進(jìn)行培養(yǎng)，以使它們能夠?qū)古c導(dǎo)致PML非常相似的病毒(研究人員目前尚不清楚輸注的細(xì)胞是否會(huì)在免疫系統(tǒng)較強(qiáng)的患者中遭遇排斥)。

在試驗(yàn)過(guò)程中，研究人員還利用患者1和其T細(xì)胞供體之間的HLA-Bw不匹配，研究了病毒特異性T細(xì)胞到腦脊液(CSF)的轉(zhuǎn)移。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在次輸注后14天，供體病毒特異性T細(xì)胞群在外周血中增長(zhǎng)至其原始數(shù)量的294倍，并且腦脊液(CSF)中約20％的患者CD3細(xì)胞是供體來(lái)源。這表明了病毒特異性T細(xì)胞成功轉(zhuǎn)運(yùn)到了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在受體的腦脊液中檢測(cè)到具有效應(yīng)記憶表型的供體病毒特異性T細(xì)胞至少250天，這表明活化的1型輔助T細(xì)胞回到了腦脊液中。

患者1中供體病毒特異性T細(xì)胞的持久性和轉(zhuǎn)運(yùn)(圖片來(lái)源 NEJM)

對(duì)于患者1血液樣本連續(xù)用質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)的檢測(cè)顯示，供體病毒特異性T細(xì)胞主要是CD4細(xì)胞，它們?cè)隗w內(nèi)進(jìn)行擴(kuò)增和分化，產(chǎn)生了具有記憶和活化T細(xì)胞表型特征的多個(gè)亞群，這意味著患者體內(nèi)的抗病毒反應(yīng)，因此可以證明BKV特異性T細(xì)胞能夠鑒定識(shí)別JCV。

后，正如臨床結(jié)果展示的那樣，對(duì)該現(xiàn)貨細(xì)胞療法作出應(yīng)答的患者，治療效果非常顯著，這表明該細(xì)胞療法可能為這類(lèi)患者帶來(lái)了挽救生命的希望。雖然還需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，但這何嘗不值得期待呢？(生物谷)