多篇文章解讀科學(xué)家在血腦屏障方面的研究成果

腦屏障是血液與腦組織間的一種特殊屏障，由毛細血管的內(nèi)皮、基膜和星形膠質(zhì)細胞的血管周足等構(gòu)成，其能夠阻止有害物質(zhì)由血液進入腦組織；近年來科學(xué)家們在血腦屏障研究領(lǐng)域取得了眾多研究成果，本文中，小編就對相關(guān)研究進行整理，分享給大家！

【1】Nature重磅：發(fā)現(xiàn)T細胞突破血腦屏障的關(guān)鍵機制，準(zhǔn)確到達腦腫瘤病灶的CAR-T應(yīng)運而生

doi：10.1038/s41586-018-0499-y

近日，來自貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員*的一個多機構(gòu)團隊，通過理解多發(fā)性硬化癥中，T細胞如何滲透進大腦，開發(fā)出了能夠穿透血腦屏障的T細胞。并根據(jù)此，設(shè)計了一種新型CAR-T細胞，臨床前試驗顯示，其能夠穿透血腦屏障，顯著延長膠質(zhì)母細胞瘤小鼠的生存期。這一重磅研究發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Nature上。

研究者Nabil Ahmed博士表示：“基于T細胞的免疫療法是一個新興領(lǐng)域，在針對癌癥和其他疾病的臨床試驗中已然顯示出前景，然而，治療性T細胞準(zhǔn)確到達病灶的能力仍然是其有效性的一個主要限制因素，特別是對于腦腫瘤。”

【2】Nature：新技術(shù)CAR-T細胞穿透血腦屏障 對腦腫瘤發(fā)動進攻

2017年被稱為是CAR-T療法的元年。作為一類顛覆性的癌癥療法，它能讓許多患者的病*盡管CAR-T療法在癌癥治療上取得了足以載入史冊的成績，我們也需要清醒地認(rèn)識到，它不是治療癌癥的萬靈藥。的確，它在血液癌癥（如白血病）的治療上有*潛力，但對于實體腫瘤（如肝癌）而言，它的效果就大打折扣。

這就是為啥今天發(fā)表的一項研究引起了*的關(guān)注。這項研究里，一支跨國研究團隊開發(fā)出了一種技術(shù)，能讓CAR-T細胞穿透血腦屏障，對腦腫瘤發(fā)動進攻。要知道，腦瘤由于其位置特殊，一直是難以有效攻克的癌癥類型。能夠?qū)@種躲在大腦里的癌癥進行治療，無疑是人類取得的一大進步。

【3】Cell：觀察到血腦屏障存在晝夜節(jié)律

doi：10.1016/j.cell.2018.02.017

血腦屏障（blood brain barrier， BBB）在大腦和身體其他部位之間充當(dāng)著守衛(wèi)的作用。這種屏障由位于血管內(nèi)壁的細胞之間形成的緊密連接（tight junction）組成，用于阻止有毒物質(zhì)和細菌入侵大腦。但是它也能夠阻止許多用于治療大腦疾病的藥物通過。

在一項新的研究中，美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Amita Sehgal博士及其團隊描述了果蠅血腦屏障的通透性在夜間要比白天高。此外，她的團隊發(fā)現(xiàn)這種日常節(jié)律是由這種屏障內(nèi)的支持細胞中的分子時鐘（molecular clock）控制著的，這會影響果蠅突變體如何對抗癲癇藥物作出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月8日在線發(fā)表在Cell期刊上。

【4】Sci Adv：科學(xué)家開發(fā)出制造人類血腦屏障的“新配方”

doi：10.1126/sciadv.1701679

血腦屏障是大腦的“看門人”，其是一種幾乎無法穿透的細胞屏障，其能夠使得毒素和其它制劑進入到血液而無法進入大腦，從而無法對大腦產(chǎn)生損傷作用。作為重要的解剖結(jié)構(gòu)，血腦屏障是大腦全面的防線，其除了能保護大腦外，還會幫助有效預(yù)防一些疾病，阻斷多種小型藥物分子對大腦產(chǎn)生的一系列神經(jīng)性影響，比如中風(fēng)、創(chuàng)傷及癌癥等。

此前研究人員利用人類干細胞在實驗室平皿中開發(fā)出了血腦屏障的基本模型，但這種模型依賴于不同細胞類型的混合，能夠引發(fā)復(fù)雜的化學(xué)相互作用，從而指導(dǎo)空白干細胞轉(zhuǎn)化成為制造血腦屏障的內(nèi)皮細胞。近日，一項刊登在雜志Science Advances上的研究報告中，來自威斯康辛-麥迪遜大學(xué)（the University of Wisconsin-Madison）的研究人員通過研究詳細描述了如何在實驗室平皿中更加地模擬人類血腦屏障。

研究者Sean Palecek教授說道，如今我們能夠清楚描述整個過程，即利用小分子來引導(dǎo)細胞經(jīng)歷整個發(fā)育過程，這種新方法能夠替代細胞的化學(xué)因子，從而推動干細胞轉(zhuǎn)化成為能夠組成血腦屏障的大腦內(nèi)皮細胞，同時我們也清楚知曉在細胞中發(fā)揮作用的組分以及細胞的發(fā)育階段。

【5】Sci Rep：血液-神經(jīng)屏障與外周神經(jīng)疾病研究新進展

doi：10.1038/s41598-017-17475-y

人類的外周神經(jīng)元，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的所有神經(jīng)元，是受到血液-神經(jīng)屏障保護的。這一保護層是由內(nèi)皮細胞構(gòu)成的，這層內(nèi)皮細胞能夠維持神經(jīng)元內(nèi)部的微環(huán)境，限制血液系統(tǒng)中水分、離子、溶質(zhì)以及其它營養(yǎng)成分與軸突的接觸。

不過，目前我們對這層保護層的成分了解并不清楚，而這進一步限制了外周神經(jīng)疾病患者的治療效果。

根據(jù)近發(fā)表在Scientific Reports雜志上的一篇文章中，來自UAB的研究者們描述了這類神經(jīng)內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，他們發(fā)現(xiàn)有12881種RNA轉(zhuǎn)錄本共同影響了血液-神經(jīng)屏障的正常功能。

【6】Sci Signal：血腦屏障形成的分子機制

新聞閱讀：New insights into complex processes of blood-brain barrier developing

血腦屏障對于機體具有重要的保護作用，這種高選擇性的物理屏障能夠阻止病原體以及毒性物質(zhì)從循環(huán)系統(tǒng)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部。然而，這一結(jié)構(gòu)也同時阻礙了許多治療性的藥物進入大腦參與反應(yīng)，使得大腦區(qū)域的疾病治療變得異常困難。

上皮細胞是血腦屏障的中心成分，它們位于血管的內(nèi)表面，能夠阻斷物質(zhì)通過血管進行傳輸。事實上，不同組織的上皮細胞具有不同的特征，盡管整個血管系統(tǒng)具有相似的結(jié)構(gòu)特征，但基于所供給的器官的不同，其內(nèi)皮細胞還是會有一些差異。其中負(fù)責(zé)供給中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞差異則更為顯著。

【7】Nat Nanotechnol：科學(xué)家巧用免疫細胞運輸藥物，穿透血腦屏障對抗惡性腦瘤

doi:10.1038/nnano.2017.54

中國藥科大學(xué)的張燦教授團隊在Nature Nanotechnology期刊發(fā)表了新的研究成果，揭示了一種對抗惡性腦瘤的新策略：利用免疫細胞運輸抗癌藥物，穿透血腦屏障對抗殘留腫瘤細胞。這一策略能夠抑制腫瘤復(fù)發(fā)，延長患癌小鼠的壽命。

“利用利用免疫細胞運輸抗癌藥物，穿過血腦屏障靶向殘留腫瘤細胞。”這是來自于中國藥科大學(xué)的研究團隊開發(fā)出來的一種對抗惡性腦瘤的策略。他們希望，這一思路可以治療膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastomas），一種生存率較低的惡性腫瘤。即便手術(shù)切除，深層浸潤的癌細胞依然會殘留在大腦組織中，極易復(fù)發(fā)。

【8】Nat Commun：科學(xué)家有望開發(fā)出新型的血腦屏障模型  或可促進多種腦部疾病的研究

doi：10.1038/ncomms15623

將藥物運輸?shù)酱竽X并不是一件容易的事情，大腦中的血腦屏障并不容許進入血液中的大部分物質(zhì)跨越而進入到大腦中，血腦屏障是保護機體大腦免于有害化學(xué)物和外來物損傷的保護性屏障組織；為了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和諸如膠質(zhì)母細胞瘤等癌癥，研究人員就很有必要將藥物跨越血腦屏障來運輸?shù)剿幬镒饔梦稽c，當(dāng)前被用來研究或模仿血腦屏障的模型往往存在很多缺陷；近日，來自布萊根婦女醫(yī)院的研究人員通過研究開發(fā)了一種創(chuàng)新性很容易應(yīng)用的新方法，這種方法能利用球體結(jié)構(gòu)來準(zhǔn)確模仿血腦屏障，同時還能夠克服很多挑戰(zhàn)來促進新藥對多種腦部疾病進行治療，相關(guān)研究刊登于雜志Nature Communications上。

研究者Choi-Fong Cho表示，我們所開發(fā)的模型能夠采用一種新方法來模擬活體系統(tǒng)外的血腦屏障，這些微型球體結(jié)構(gòu)相對簡單一些，而且其還能夠產(chǎn)生許多關(guān)鍵的血腦屏障特性和功能；研究者希望本文研究結(jié)果或能幫助改進后期神經(jīng)科學(xué)的研究，并且?guī)椭O(shè)計新型的大腦滲透藥物來治療多種大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病。

【9】Neuron、Nature兩篇論文揭示Ω-3脂肪酸在維持血腦屏障完整性中發(fā)揮著關(guān)鍵作用

doi：10.1016/j.neuron.2017.03.043   doi：10.1038/nature13324

作為一種食物化合物，Ω-3脂肪酸因它們的健康益處而備受稱贊。如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)Ω-3脂肪酸似乎也在保持血腦屏障完整性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。血腦屏障保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受血源性細菌、毒素和其他病原體的傷害。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年5月3日的Neuron期刊上。

在這項研究中，研究人員在分子水平上解釋血腦屏障如何通過抑制轉(zhuǎn)胞吞作用（transcytosis）保持關(guān)閉狀態(tài)。轉(zhuǎn)胞吞作用一種通過囊泡在細胞間運輸分子的過程。他們發(fā)現(xiàn)這些囊泡的形成受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血管細胞脂質(zhì)組成的抑制。這種脂質(zhì)組成涉及Ω-3脂肪酸和其他脂質(zhì)之間的平衡，而這種平衡是由脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白Mfsd2a維持的。

盡管血腦屏障是一種至關(guān)重要的保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受傷害的進化機制，但是在運送治療性的化合物到大腦中時，它也代表著一種重大的障礙。

阻斷Mfsd2a活性可能是一種讓藥物跨過血腦屏障進入大腦中來治療腦癌、中風(fēng)和阿爾茨海默病等一系列疾病的策略。

【10】JMC：科學(xué)家成功改造抗癌藥物結(jié)構(gòu) 增強血腦屏障穿透能力

doi：10.1021/acs.jmedchem.6b01069

來自美國約翰斯霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們對一種實驗性藥物的結(jié)構(gòu)進行了改造，增強了這種藥物穿過血腦屏障的能力，該研究以猴子為實驗?zāi)Ｐ?。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

這種叫做DON（6-重氮-5氧代-L- 正*）的實驗性抗癌藥物是從70多年前在秘魯土壤發(fā)現(xiàn)的一種細菌中培養(yǎng)獲得，這種藥物能夠阻斷細胞對*的利用。對不同晚期癌癥病人進行的臨床試驗結(jié)果表明DON能夠使腫瘤萎縮，但同時會對胃腸道系統(tǒng)造成損傷，科學(xué)家們終認(rèn)為這種藥物對人體毒性太大。

該研究的研究人員想要通過增強DON穿過血腦屏障的能力，限制藥物對身體其他部位的毒性從而開發(fā)出一種更加安全的藥物形式。（生物谷）