2018年10月26日Science期刊精華

本周又有一期新的Science期刊（2018年10月26日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
 

1.Science：利用單細胞分析揭示蠑螈再生肢體機制
doi:10.1126/science.aaq0681

美西螈的肢體由許多不同的細胞類型組成，這些細胞類型源自神經(jīng)細胞譜系、肌源性細胞譜系、表皮細胞譜系和結(jié)締組織（connective tissue, CT）細胞譜系。肢體截肢后，來自截肢平面附近的細胞聚集在一個稱為芽基（blastema）的*組織中，芽基起著作為再生新肢體的祖細胞來源的作用。

在一種轉(zhuǎn)基因美西螈品系中，不同的成體細胞類型的后代能夠在再生過程中被標記、追蹤和分離出來，這就為理解特定的細胞譜系在芽基形成和隨后的肢體再生期間是如何發(fā)育的提供了機會。將轉(zhuǎn)基因美西螈品系與單細胞RNA測序（scRNA-seq）相結(jié)合能夠追蹤單個細胞類型，以及重建這些特定的細胞譜系的再生過程背后的分子步驟。

作為側(cè)板中胚層（lateral plate mesoderm）的后代，CT細胞是為豐富的細胞譜系，有助于促進芽基產(chǎn)生，并且包圍著骨骼和軟骨、肌腱、骨骼外周（periskeleton）以及成纖維細胞和間質(zhì)成纖維細胞。這些細胞檢測截肢部位所在的位置，導(dǎo)致適當?shù)闹w部分再生，從而使得CT細胞成為破譯和理解再生分子程序的關(guān)鍵細胞譜系。

在一項新的研究中，德國研究人員采用一種誘導(dǎo)型Cre-loxP熒光系統(tǒng)建立遺傳標記的轉(zhuǎn)基因美西螈品系用于分離成體肢體組織中的CT細胞和芽基中的CT細胞后代。他們利用scRNA-seq沿著芽基形成和再生胳膊長出的密集時間過程以及胚胎肢體的發(fā)育階段對CT細胞進行分子分析。這種分子分析表明CT細胞表達一進入誘導(dǎo)再生時就失去的成體表型。這種源自CT細胞的異質(zhì)細胞群體會聚到一種均勻而又短暫的芽基祖細胞狀態(tài)，這種狀態(tài)在后面的階段能夠重現(xiàn)胚胎肢體出芽樣程序。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為“Single-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration”。

通過使用高通量單細胞轉(zhuǎn)錄組學分析和一種基于美西螈的腦彩虹克隆譜系追蹤技術(shù)，這些研究人員能夠在再生的后階段追蹤CT細胞譜系的再分化軌跡。這些發(fā)現(xiàn)確立了多能骨骼祖細胞（multipotent skeletal progenitor cell）的形成，而這些多能骨骼祖細胞導(dǎo)致肌腱、韌帶、骨骼、骨骼外周和成纖維細胞產(chǎn)生。

2.Science：重大進展！人類原發(fā)性癌癥染色質(zhì)可接近性圖譜揭示DNA-蛋白結(jié)合與癌癥發(fā)生存在著關(guān)聯(lián)
doi:10.1126/science.aav1898; doi:10.1126/science.aav3494

癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）是一個聯(lián)盟，旨在加速對癌癥分子基礎(chǔ)的理解。TCGA系統(tǒng)性地收集了來自原發(fā)性人類癌癥組織的DNA突變、甲基化、RNA表達和其他的綜合數(shù)據(jù)集。TCGA已成為鑒定基因組畸變、發(fā)生變化的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和癌癥亞型的寶貴資源。盡管如此，這些腫瘤基因調(diào)控景觀（gene regulatory landscape）在很大程度上是通過間接手段推斷出來的。

活性DNA調(diào)節(jié)元件的一種特征是染色質(zhì)可接近性（chromatin accessibility, 也譯作染色質(zhì)可訪問性）。真核基因組在染色質(zhì)中被壓縮，其中染色質(zhì)是由DNA和蛋白形成的復(fù)合物，僅活性DNA調(diào)節(jié)元件才能通過細胞中的轉(zhuǎn)錄因子等分子機器訪問到。一種稱為ATAC-seq（Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing, 即通過高通量測序?qū)D(zhuǎn)座酶可接近性染色質(zhì)進行測定）的技術(shù)能夠通過使用在可接近的染色質(zhì)位點上插入適配序列（adapter）的轉(zhuǎn)座酶來定量確定DNA可接近性。ATAC-seq能夠在全基因組范圍內(nèi)分析協(xié)調(diào)基因表達程序并賦予細胞身份的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件。

在一項新的研究中，來自美國、巴西和加拿大的研究人員產(chǎn)生了來自TCGA的410種腫瘤樣品的高質(zhì)量ATAC-seq數(shù)據(jù)，鑒定出13種癌癥類型的不同基因調(diào)控景觀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為“The chromatin accessibility landscape of primary human cancers”。

這些染色質(zhì)可接近性圖譜識別癌癥特異性的和組織特異性的DNA調(diào)節(jié)元件，從而使得對腫瘤亞型進行分類具有新認識到的預(yù)后重要性?；谕茢嗟腡F-DNA相互作用模式和基因表達模式的差異，這些研究人員鑒定了癌癥中不同的轉(zhuǎn)錄因子活性?；虮磉_和染色質(zhì)可接近性的全基因組相關(guān)性預(yù)測了遠端調(diào)節(jié)元件和基因啟動子之間可能存在的數(shù)萬個相互作用，包括癌癥免疫療法中的關(guān)鍵癌基因和靶標，比如MYC、SRC、BCL2和PDL1。再者，這些調(diào)節(jié)性的相互作用可告知已知的與癌癥易感性相關(guān)的遺傳風險位點，從而找出許多癌癥相關(guān)遺傳變異體的生化機制和靶基因。后，將全基因組測序與突變譜分析結(jié)合在一起就可鑒定出與基因表達改變相關(guān)的癌癥相關(guān)非編碼突變。位于FGD4基因（編碼一種調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架的蛋白）上游12kb處的單堿基突變產(chǎn)生NKX轉(zhuǎn)錄因子的一個推定的新結(jié)合位點，并且與染色質(zhì)可接近性的增加和FGD4基因表達的同時增加存在關(guān)聯(lián)。 

3.Science：哺乳動物腸道微生物組竟能代代相傳
doi:10.1126/science.aat7164

在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發(fā)現(xiàn)定植在小鼠腸道中的細菌主要來自它們的母鼠，而且它們的腸道微生物組（microbiome）組成在多代中幾乎保持不變。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為“Transmission modes of the mammalian gut microbiota”。

為了更多地了解小鼠腸道生物群落（biome），這些研究人員在美國亞利桑那州和加拿大的兩個地方捕獲了17只小鼠。他們隨后在他們的實驗室里為這些小鼠設(shè)置住處---來自其中的一個地方的小鼠與來自另一個地方的小鼠保持分開。他們允許這些小鼠交配并產(chǎn)生后代，在此之后，這些小鼠后代也被允許產(chǎn)生它們自己的后代。這持續(xù)了三年，產(chǎn)生了11代老鼠。在此過程中，他們采集了它們的腸道樣品，并對這些腸道樣品進行基因測試以便鑒定出存在于小鼠腸道中的細菌。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道生物群落保持非常穩(wěn)定---第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與代小鼠是一樣的。他們提出這是腸道生物群落細菌進行代代相傳的證據(jù)，這是垂直傳播（vertical transmission）的一個例子。他們指出，在少數(shù)情況下，即新的細菌由未知的外部來源引入到小鼠腸道中，這些新的細菌類型往往會導(dǎo)致疾病。因此，他們提出在腸道中出現(xiàn)的有害細菌可能來自水平來源（horizontal source）。它還支持了一些理論，即哺乳動物及其腸道生物群落以一種導(dǎo)致共生的方式共同進化。他們后提出，進化理論表明他們的發(fā)現(xiàn)可能也適用于人類。

4.Science：重磅！發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元血壓傳感器的真身竟是離子通道PIEZO1和PIEZO2
doi:10.1126/science.aau6324; doi:10.1126/science.aav3495

張力敏感性的壓力感受器神經(jīng)元（stretch-sensitive baroreceptor neuron）的激活對心率和血壓進行急性控制。雖然這種穩(wěn)態(tài)壓力反射（homeostatic baroreflex）已被描述了80多年，但是這種壓力感受器的機械敏感性的分子身份仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所和哈佛醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)機械敏感性的離子通道PIEZO1和PIEZO2一起是壓力感受是所必需的。這兩種離子通道是自主神經(jīng)系統(tǒng)中感覺神經(jīng)元的血壓傳感器，其中這些感覺神經(jīng)元觸發(fā)感受器反射，即一種有助于保持血壓穩(wěn)定的穩(wěn)態(tài)機制。鑒定出這種壓力感受反應(yīng)的分子身份可能有助闡明動脈壓力感受器在維持血壓正常（normotension）中的作用，并且可能有助開發(fā)治療心力衰竭的新藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為“PIEZOs mediate neuronal sensing of blood pressure and the baroreceptor reflex”。

PIEZO1和PIEZO2是在肺部、膀胱和皮膚中高度表達的機械敏感性離子通道。這些研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種離子通道也在神經(jīng)節(jié)細胞復(fù)合體中的感覺神經(jīng)元中表達。條件性雙敲除小鼠結(jié)狀感覺神經(jīng)節(jié)（nodose sensory ganglia）和巖感覺神經(jīng)節(jié)（petrosal sensory ganglia）中的PIEZO1和PIEZO2破壞了這些小鼠的藥物誘導(dǎo)性壓力反射、主動脈減壓神經(jīng)（aortic depressor nerve）活動和心率。清醒的缺乏PIEZO1和PIEZO2的小鼠具有不穩(wěn)定的血壓和增加的血壓波動性。這些變化就與失去壓力感受器神經(jīng)支配的動物和存在壓力感受器功能障礙的人類患者中的表型相一致。在小鼠中，通過光遺傳學手段選擇性激活表達Piezo2的神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元就足以引發(fā)小鼠中的壓力反射，即導(dǎo)致心率和血壓立即上升。

5.Science：震驚！某些生物的線粒體核糖體竟由蛋白主導(dǎo)
doi:10.1126/science.aau7735

作為一種單細胞寄生蟲，布氏錐蟲（Trypanosoma brucei）導(dǎo)致昏睡病，如果不及時加以治療，這種疾病為危及人類的生命。布氏錐蟲的線粒體中存在著非常不同尋常的核糖體。核糖體是細胞內(nèi)重要的分子機器之一，在進化過程中幾乎沒有變化。它們的功能是讀取我 們的基因的轉(zhuǎn)錄物，并將這些轉(zhuǎn)錄物翻譯為蛋白。

在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院和伯爾尼大學的研究人員利用低溫電鏡技術(shù)解析出這種非常特殊的線粒體核糖體在原子分辨率下的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月13日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Evolutionary shift toward protein-based architecture in trypanosomal mitochondrial ribosomes”。 

所有核糖體都由兩種類型的組分---核糖核酸（RNA）和蛋白---組成。有趣的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)錐蟲的線粒體核糖體比任何其他的核糖體（包括在人類身上發(fā)現(xiàn)的核糖體）都要大。蘇黎世聯(lián)邦理工學院教授Nenad Ban說，“錐蟲的線粒體核糖體主要由蛋白構(gòu)成，而其 他的核糖體的結(jié)構(gòu)主要由RNA決定。因此，在錐蟲的線粒體核糖體中，蛋白接管了RNA構(gòu)成單元（building block）的結(jié)構(gòu)作用。” 

Ban解釋道，“此外，對錐蟲中的由蛋白主導(dǎo)的線粒體核糖體與其他生物中的由RNA主導(dǎo)的核糖體進行比較會讓我們更好地理解所有核糖體之間共有的基本的功能元件和構(gòu)成單元。”

6.Science：在單細胞中成像觀察染色質(zhì)空間組裝
doi:10.1126/science.aau1783

基因組作為調(diào)節(jié)DNA模板化過程的三維結(jié)構(gòu)域組裝在細胞核中。Bogdan Bintu等人使用高通量Oligopaint標記和成像來觀察幾種不同哺乳動物細胞系的細胞核中的染色質(zhì)動態(tài)變化。 在將這些數(shù)據(jù)集結(jié)合在一起之后，單細胞矩陣揭示了作為拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域（topologically associating domain, TAD）進行排列的染色質(zhì)。移除黏連蛋白（cohesin）導(dǎo)致細胞群體中聚集在一起的TAD喪失，不過特定的TAD在單細胞水平上仍然能夠檢測到。此外，更別的組裝也能檢測到，這提示基因組內(nèi)存在著協(xié)同作用。

7.兩篇Science揭示維持覺醒的關(guān)鍵機制
doi:10.1126/science.aat2512; doi:10.1126/science.aat0481

丘腦室旁核（paraventricular thalamus）是連接腦干和下丘腦信號的中繼站，這些信號表示著在情感情境中執(zhí)行關(guān)聯(lián)功能的邊緣前腦的內(nèi)部狀態(tài)。Zhu等人發(fā)現(xiàn)丘腦室旁核神經(jīng)元代表感覺刺激的多個凸顯特征，包括獎勵、厭惡、新奇和驚奇。因此，丘腦室旁核提供著情景依賴性的凸顯性編碼（salience encoding）。丘腦通過其與大腦皮層的相互作用來控制感覺信息并導(dǎo)致睡眠-覺醒周期。 Ren等人記錄了來自丘腦室旁核的神經(jīng)元，并觀察到神經(jīng)元群體和單個神經(jīng)元的活動與覺醒緊密關(guān)聯(lián)在一起。

8.Science：基因Agrp2促進魚科魚通過適應(yīng)性輻射進化出條紋
doi:10.1126/science.aao6809; doi:10.1126/science.aav3373

在許多湖泊中，東非麗魚科魚（cichlid）的適應(yīng)性輻射（adaptive radiation）產(chǎn)生了1200多種物種。在這些物種中，出現(xiàn)了許多趨同特征，包括水平條紋的存在與否。Claudius F. Kratochwil等人證實條紋的出現(xiàn)或丟失與Agrp2基因的變化有關(guān)，其中這個基因作為條紋產(chǎn)生的一種啟動-關(guān)閉開關(guān)發(fā)揮作用。 這種作用使得條紋能夠通過這種適應(yīng)性輻射快速地和重復(fù)地進化出來。

9.Science：探究早期脊椎動物的多樣化
doi:10.1126/science.aar3689; doi:10.1126/science.aau8461

我們對古代海洋環(huán)境中的脊椎動物多樣化與環(huán)境之間關(guān)系的了解大多來自無脊椎動物。因此，棲息地對脊椎動物多樣化的影響仍然是一個持久存在的問題。Lauren Sallan等人研究了跨越中古生代的化石脊椎動物，包括有頜魚和無頜魚。他們發(fā)現(xiàn)脊椎動物多樣化主要發(fā)生在近岸環(huán)境中，隨后多樣化的脊椎動物形式向更深的海洋或淡水棲息地進發(fā)。此外，更為健壯的的脊椎動物形式仍然存在于近岸，而更多的纖弱的脊椎動物形式移至更深的水域。這種分裂類似于水生棲息地中脊椎動物形式和環(huán)境之間的當前關(guān)系。（生物谷 ）