“超級(jí)”CAR-T登場(chǎng)，讓癌癥治療更安全、更有效 | Cell突破

這幾年，癌癥免疫療法的飛速發(fā)展讓人們真正見(jiàn)識(shí)了“利用患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥”的實(shí)力。其中CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血液學(xué)腫瘤中表現(xiàn)出了驚人的治療效果。但不可忽視的是，除了能攻擊癌細(xì)胞，CAR-T療法也會(huì)帶來(lái)潛在的致命副作用。因此，很多研究團(tuán)隊(duì)都在積極開(kāi)發(fā)更安全、更的CAR-T技術(shù)。

圖片來(lái)源：Cell

4月26日，美國(guó)波士頓大學(xué)的Wilson W. Wong帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表了題為“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”的相關(guān)新成果。

Assistant Professor Wilson Wong (BME). Photo by Mike Pecci

傳統(tǒng)的CAR-T療法是一種治療特定患者及特定類(lèi)型癌細(xì)胞的方法，而這一被稱(chēng)為“SUPRA-CAR-T”（SUPRA即split, universal and programmable）改良的新系統(tǒng)能夠不斷變化，靶向不同類(lèi)型的癌細(xì)胞，同時(shí)也能夠被不斷“開(kāi)啟和關(guān)閉”。總體來(lái)說(shuō)，SUPRA-CAR-T提供了比當(dāng)前療法顯著更精密的治療。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CAR-T療法是從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，為其裝上能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航”——嵌合抗原受體（CAR）后，再將這類(lèi)“改裝后的CAR-T細(xì)胞”進(jìn)行擴(kuò)增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮特異的抗癌作用。This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center

應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)

正常的免疫系統(tǒng)需要T細(xì)胞感知兩個(gè)來(lái)自入侵者細(xì)胞的靶點(diǎn)，然后才會(huì)對(duì)其進(jìn)行攻擊，SUPRA CAR-T的工作原理也是一樣：在攻擊癌細(xì)胞前，SUPRA CAR-T需要感知存在于癌細(xì)胞上的2個(gè)靶點(diǎn)。如果癌細(xì)胞上只有1個(gè)靶點(diǎn)，那么該系統(tǒng)不會(huì)被激活。尤其值得一提的是，SUPRA CAR-T將T細(xì)胞從系統(tǒng)的靶點(diǎn)感知部分（the target-sensing portion of the system，SUPRA CAR-T系統(tǒng)中用于識(shí)別癌細(xì)胞上靶點(diǎn)的抗體部分）分離了出來(lái)，使系統(tǒng)擁有了切換靶點(diǎn)的能力。

SUPRA CAR-T改變靶點(diǎn)的能力能夠防止患者病情復(fù)發(fā)。“癌細(xì)胞是很聰明的。當(dāng)感知到T細(xì)胞的攻擊時(shí)，它們就不再顯示相關(guān)的靶點(diǎn)了（讓T細(xì)胞找不到它）。不過(guò)，通過(guò)簡(jiǎn)單地向患者注射一批新的抗體（而不是通過(guò)重新改造T細(xì)胞，改造T細(xì)胞是CAR-T治療中zui昂貴的部分），SUPRA CAR-T系統(tǒng)就能夠很好的解決這一問(wèn)題。”作者們解釋道。

圖片來(lái)源：Cell

應(yīng)對(duì)副作用

除了復(fù)發(fā)，產(chǎn)生副作用是CAR-T療法目前存在的另一大問(wèn)題。不同于傳統(tǒng)藥物，CAR-T細(xì)胞一旦被激活，就會(huì)招募更多的T細(xì)胞并復(fù)制自己。這種強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)也是造成嚴(yán)重副作用的原因?？上驳氖?，科學(xué)家們已經(jīng)在用藥物治療調(diào)節(jié)CAR-T副作用方面取得一些進(jìn)展。這類(lèi)藥物治療既能夠通過(guò)阻斷免疫反應(yīng)不必要的部分（unnecessary portions of the immune response）來(lái)減輕副作用，還依然能夠讓CAR-T療法發(fā)揮攻擊癌細(xì)胞的作用。

而較之上述藥物治療，在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們是通過(guò)引入能夠阻斷T細(xì)胞和抗體結(jié)合的第三個(gè)組分使SUPRA CAR-T系統(tǒng)失效（deactivated）的。而第三個(gè)組分與抗體結(jié)合的強(qiáng)度還可以調(diào)節(jié)“失效的程度”。作者們認(rèn)為，這一設(shè)計(jì)有助于減輕先前CAR-T系統(tǒng)所能引發(fā)的一些副作用。

展望未來(lái)

Wong認(rèn)為，目前的CAR-T系統(tǒng)有三個(gè)主要缺陷：靶特異性（target specificity）、響應(yīng)強(qiáng)度（strength of response）和適應(yīng)能力缺乏（lack of adaptive capability，這本質(zhì)上是復(fù)發(fā)問(wèn)題）。“我們的新系統(tǒng)有能力解決這三個(gè)問(wèn)題。”他說(shuō)。展望未來(lái)，Wong希望，CAR-T能夠成為癌癥的一線療法，并顯著提高患者的生活質(zhì)量。

責(zé)編：風(fēng)鈴

參考資料：

New CAR-T therapy could provide safer, more effective cancer treatment

Kymriah® (tisagenlecleucel), first-in-class CAR-T therapy from Novartis, receives second FDA approval to treat appropriate r/r patients with large B-cell lymphoma