2018年7月6日Science期刊精華

本周又有一期新的Science期刊（2018年7月6日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
 

圖片來自Science期刊。

1.Science：從結構上揭示I型CRISPR-Cas系統(tǒng)降解靶DNA機制
doi:10.1126/science.aat0839 

作為zui流行的CRISPR 系統(tǒng)，I型CRISPR-Cas的特征是有序的靶標搜索和降解。首先，多亞基監(jiān)測復合物Cascade（用于抗病毒防御的CRISPR相關復合物）識別相匹配的兩側具有*的前間區(qū)序列鄰近基序（protospacer-adjacent motif, PAM）的雙鏈DNA靶標，促進CRISPR RNA（crRNA）和靶DNA鏈之間形成異源雙鏈體，并將非靶DNA鏈置換掉，從而導致在靶位點上形成R-環(huán)（R-loop）。隨后，將具有解螺旋酶活性和核酸酶活性的酶Cas3特異性地招募到Cascade/R-loop上并切割和漸進性地降解靶DNA鏈。來自褐色嗜熱裂孢菌（Thermobifida fusca, Tfu）的I-E型Cascade/R-loop和Cas3/單鏈DNA（ssDNA）復合物的高分辨率結構闡明了PAM識別和R-環(huán)形成機制。然而，Cas3招募、DNA切割和降解機制仍然是難以捉摸的。

在一項新的研究中，來自美國康奈爾大學和哈佛醫(yī)學院的研究人員重建出TfuCascade/R-loop/Cas3（即來自褐色嗜熱裂孢菌的Cascade/R-loop/Cas3）三元復合物，并利用單顆粒低溫電鏡技術（cryo-EM）解析出它在R-環(huán)切割前狀態(tài)和R-環(huán)切割后狀態(tài)下的結構。這些結果 為理解I型CRISPR-Cas系統(tǒng)中crRNA指導的DNA降解提供了結構基礎。相關研究結果發(fā)表在2018年7月6日的Science期刊上，論文標題為“Structure basis for RNA-guided DNA degradation by Cascade and Cas3”。

這些研究人員解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA鏈切割前狀態(tài)下的分辨率為3.7埃的低溫電鏡圖。Cas3的結合不會引起形成R-環(huán)的Cascade復合物發(fā)生進一步構象變化，這提示著Cascade-Cas3相互作用在很大程度上是一種構象捕獲機制而不是一種誘導契合機制。 Cas3-Cascade相互作用*是由Cascade中的Cse1亞基介導的。Cas3對Cascade的識別是由于與Cascade/R-loop在電荷和表面輪廓上是互補的，但與Cascade的種泡狀態(tài)（seed-bubble state）并不是互補的。這是因為在R-環(huán)充分形成之前，Cse1的C-末端結構域處于一種替 代性方向。通過與Cse1的兩個結構域進行廣泛接觸，Cas3能夠檢測Cse1的表面輪廓發(fā)生變化，從而排斥處于這樣的功能狀態(tài)下的Cascade。有條件地將Cas3招募到Cascade上就能夠避免錯誤靶向僅具有部分互補性的DNA。

再者，這些研究人員提供了直接的證據表明一種底物移交機制對I-E型CRISPR干擾是至關重要的。Cas3的HD核酸酶結構域直接捕獲非靶DNA鏈用于鏈切割，而且這種作用*繞過了它的解旋酶結構域。這種底物捕獲依賴于非靶DNA鏈中存在的柔性凸起，而且這種切割位點偏 好性是由這種招募通路預先確定的。

這些研究人員進一步解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA鏈切割后狀態(tài)下的分辨率為4.7埃的結構，這就允許他們鑒定出與這種鏈切割反應相伴隨的結構變化。這種結構揭示出由于增加的柔性，R環(huán)區(qū)域中的完整非靶DNA鏈消失了。一旦腺苷5'-三磷酸（ATP）水解， 與PAM相鄰的一半非靶DNA鏈自發(fā)地重新定位到Cas3中的解旋酶結構域的開口處。因此，在ATP水解時，Cas3的解旋酶結構域讓非靶DNA鏈通過它自身并進一步進入Cas3的HD核酸酶結構域，從而進入一種漸進性DNA降解模式。

2.Science：新研究使得通過操縱特定神經元控制進食成為可能
doi:10.1126/science.aar4983; doi:10.1126/science.aau1419

在一項新的研究中，來自中國上海交通大學、中科院武漢物理與數(shù)學研究所、復旦大學、新加坡科技研究局和新加坡國立大學的研究人員發(fā)現(xiàn)大腦中的一個區(qū)域似乎在調節(jié)進食行為中發(fā)揮著關鍵性的作用。相關研究結果發(fā)表在2018年7月6日的Science期刊上，論文標題為 “Regulation of feeding by somatostatin neurons in the tuberal nucleus”。在這篇論文中，他們描述了對這個大腦區(qū)域的研究和他們的發(fā)現(xiàn)。美國耶魯大學醫(yī)學院的Sabrina Diano針對這項研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標題為“A new brain circuit in feeding control”的評論論文。 

隨著科學家們想要更好地理解為什么如今這么多人吃得太多而變得肥胖，他們會從大腦中尋找線索。在這項新的研究中，這些研究人員著重關注外側結節(jié)核（nucleus tuberalis lateralis）---下丘腦的一部分中的一個*神經元亞群。之前的研究已表明當人們的 這個大腦部分遭受損傷時，他們往往會失去食欲，終會減輕體重。

為了更多地了解這個區(qū)域，這些研究人員研究小鼠模型。他們首先尋找參與激活這些神經元的機制，結果發(fā)現(xiàn)饑餓和一種被稱作饑餓激素（ghrelin）的激素的存在都能做到這一點。接下來，他們開展了幾項涉及激活和滅活這些神經元的實驗。通過這樣做，他們發(fā)現(xiàn)* 移除這個區(qū)域導致食物攝入減少和體重減輕。相反之下，注射饑餓激素（或不給食物）導致這些小鼠在可獲得食物時吃得更多。在前一種情況下，它導致這些小鼠的體重增加。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，利用藥物或光遺傳學手段隨意地開啟和關閉這些神經元，就能夠控制這些 小鼠的整體進食行為。

3.Science：探究海洋中對鋅的生物吸收和可逆清除
doi:10.1126/science.aap8532

作為海洋浮游植物的一種關鍵的微量營養(yǎng)物，鋅在分布上非常類似于硅酸，盡管鋅（Zn）和硅（Si）具有非常不同的生物地球化學循環(huán)。Thomas Weber等人通過將模型計算和觀察結合在一起來研究為何會這樣。他們發(fā)現(xiàn)南大洋（Southern Ocean）中對鋅的生物吸收 和將它可逆性地清除到沉沒顆粒上都會影響海洋中鋅的分布。 因此，未來的海洋溫度、pH和碳流量變化將會對鋅和硅的分布產生不同的影響。

4.Science：揭示美洲狗的進化史
doi:10.1126/science.aao4776; doi:10.1126/science.aau1306

狗在北美已經存在至少9000年。 為了更好地理解如今的狗品種和種群如何反映它們被引進到美洲，Máire Ní Leathlobhair等人對古代狗的線粒體基因組和細胞核基因組進行了測序。 早的美洲狗不是由北美狼馴化而來，而可能來自它的西伯利亞祖先。此外，這些譜系 可追溯到一個共同的祖先，這個祖先所處的時間恰好與跨過白令陸橋（Beringia）的次人類遷徙相吻合。這種譜系似乎在很大程度上被歐洲人引入的狗取代，而現(xiàn)存的主要譜系仍然作為犬傳染性性病瘤（canine transmissible venereal tumor）的來源存在著。

5.Science：揭示人類馴化山羊歷史
doi:10.1126/science.aas9411

關于畜牧業(yè)中的山羊等動物早期馴化的位置和模式，人們知之甚少。 為了研究山羊的歷史，Kevin G. Daly等人從來自幾百年到幾千年前的古代山羊標本的線粒體和細胞核基因組進行測序。在新石器時代，多種野生山羊種群導致了現(xiàn)代山羊的起源。隨著時間的推移，一 種線粒體類型擴散并在*的山羊線粒體中占據主導地位。然而，在全基因組水平上，現(xiàn)代山羊種群是不同來源的山羊的混合物，并為近東的山羊馴化在多個地方發(fā)生提供了證據。

6.兩篇Science揭示東南亞的古代人口遷移
doi:10.1126/science.aat3188; doi:10.1126/science.aat3628; doi:10.1126/science.aat8662

東南亞的過去人類遷移和棲息在古代DNA研究中未被充分地代表。在項研究中，Mark Lipson等人獲得了來自大約1700年到4100年前生活在東南亞的人的DNA序列。對來自5個地點的一百多個人進行篩選獲得了來自18個人的古代DNA。與當前人群的比較結果提示著東南亞的居住人口之間存在兩波混合。波混合發(fā)生在當?shù)氐膕hou獵采集者與新石器時代從中國南方傳入的農民之間。第二波混合導致了青銅器時代從中國到東南亞的人口遷移而引入的新一波遺傳物質。在第二項研究中，Hugh McColl等人對來自東南亞和日本的時間在新石器時代晚期到鐵器時代的26個古代基因組進行了測序。他們發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)今的東南亞人群是四個古代人群混合的結果，包括多波來自更多的東亞北部人群的遺傳物質。（生物谷 ）