2018年10月12日Science期刊精華

又有一期新的Science期刊（2018年10月12日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
 

圖片來自Science期刊。

1.Science：用于評估PD-1免疫檢查點療法臨床反應(yīng)的通用生物標(biāo)志物
doi:10.1126/science.aar3593

靶向程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）軸的免疫療法在多種癌癥類型中引發(fā)持久的抗腫瘤反應(yīng)。然而，不同癌癥患者的臨床反應(yīng)各不相同，而且預(yù)測臨床反應(yīng)的生物標(biāo)志物可能有助于鑒定出獲得大治療益處的患者。經(jīng)過臨床驗證的預(yù)測患者對抗PD-1單抗藥物派姆單抗（pembrolizumab）作出反應(yīng)的生物標(biāo)志物包括特定癌癥中的PD-1配體1（PD-L1）表達和與腫瘤類型無關(guān)的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high microsatellite instability, MSI-H）。腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）和T細胞炎性基因表達譜（gene expression profile, GEP）是新出現(xiàn)的預(yù)測派姆單抗療效的生物標(biāo)志物。PD-L1和GEP都是指示T細胞炎性腫瘤微環(huán)境（TME）的炎性生物標(biāo)志物，而TMB和MSI-H是由體細胞腫瘤突變產(chǎn)生的腫瘤抗原性的間接評價指標(biāo)。然而，這兩類生物標(biāo)志物之間的關(guān)系尚未得到很好的描述。

在一項新的研究中，來自美國默克公司（Merck & Co.）的研究人員在來自四項KEYNOTE臨床試驗的300多例患有22種腫瘤類型的晚期實體瘤和黑色素瘤的患者樣本中，評估了利用TMB和T細胞炎性GEP（T cell–inflamed GEP）聯(lián)合預(yù)測對派姆單抗作出臨床反應(yīng)的潛力。為了評估TMB和GEP的單獨臨床應(yīng)用價值和聯(lián)合臨床應(yīng)用價值，基于事先確定的TMB和GEP截止值，患者被分為4個由生物標(biāo)志物確定的臨床反應(yīng)組：低GEP低TMB組（GEPlo TMBlo）、低GEP高TMB組（GEPlo TMBhi）、高GEP低TMB組（GEPhi TMBlo）和高GEP高TMB組（GEPhi TMBhi）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy”。

這些由生物標(biāo)志物確定的患者臨床反應(yīng)組進一步用于指導(dǎo)一種大型分子數(shù)據(jù)庫---癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）（n = 6384種腫瘤樣本）---中腫瘤的轉(zhuǎn)錄組和外顯子組分析，以便鑒定可靶向的可能調(diào)節(jié)臨床反應(yīng)和癌癥抵抗性的生物學(xué)特征模式。

TMB和GEP僅表現(xiàn)出適度的相關(guān)性，并且獨立地預(yù)測這些KEYNOTE臨床試驗數(shù)據(jù)集中的患者臨床反應(yīng)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)GEPhi TMBhi患者（37％～57％）的客觀反應(yīng)率（objective response rate）是高的，GEPhi TMBlo患者（12％～35％）和GEPloTMBhi患者（11％～42％）的客觀反應(yīng)率是中等的，GEPlo TMBlo患者（0～9％）的客觀反應(yīng)率是低的。此外，在TMB和GEP水平較高的患者中觀察到更長的無進展生存期（progression-free survival time）。當(dāng)聯(lián)合評估TMB和PD-L1表達時，這些結(jié)果具有可比性。在TCGA數(shù)據(jù)庫中，GEP和TMB同樣具有較低的相關(guān)性，這就證實了在不同癌癥類型中聯(lián)合使用GEP和TMB對轉(zhuǎn)錄組特征和基因組特征進行分類的潛力。反映TME生物學(xué)特征的特定基因表達模式顯示與TMB、GEP或這兩者存在著顯著的相關(guān)性。特別地，基因集合富集分析鑒定了對應(yīng)于GEPhi腫瘤中特定的由TMB確定的亞組的增殖、基質(zhì)、骨髓和血管生物學(xué)特征。在TMBhi腫瘤中，關(guān)鍵性的癌癥驅(qū)動基因中發(fā)生的適應(yīng)癥依賴性體細胞DNA改變顯示出與GEP存在著強烈的負相關(guān)。

2.Science：當(dāng)心！PPR病毒威脅野生動物保護
doi:10.1126/science.aav4096

在新的一期Science期刊上，來自英國獸醫(yī)學(xué)院，美國野生動物保護協(xié)會、聯(lián)he國糧農(nóng)組織和奧地利維也納獸醫(yī)大學(xué)的一小群環(huán)保主義者發(fā)表了一篇標(biāo)題為“PPR virus threatens wildlife conservation”的來信類型（Letter）文章，該文章著重關(guān)注小反芻獸疫病毒（peste des petits ruminants virus, PPR）對野生動物保護的危害。

PPR病毒導(dǎo)致綿羊和山羊患上一種病毒性疾病，并且對農(nóng)村地區(qū)的生計、生物多樣性保護以及和經(jīng)濟產(chǎn)生重要的影響。在中東和東亞的草原和山地上，野生有蹄類動物多次發(fā)生了大規(guī)模死亡事件，這引發(fā)了人們關(guān)于這種病毒影響野生動物保護的重大擔(dān)憂。 

2017年，三分之二以上的極度瀕危的蒙古賽加羚羊（Mongolian saiga）發(fā)生大規(guī)模死亡，這是PPR病毒對野生動物帶來威脅的一個戲劇性的例子。對于蒙古賽加羚羊，情況尤其糟糕，這是因為在不到兩年的時間里，它們因傳染病發(fā)生第二次大規(guī)模死亡事件，這顯著地逆轉(zhuǎn)了數(shù)十年的保護工作。

為了更好地了解這種病毒性疾病，SNAPP草原健康（Science for Nature and People Partnership SNAPP Steppe Health）組織正在召集各種動物健康和保護專業(yè)人員，以便測量和減輕PPR病毒等病原體對家畜/野生動物交叉區(qū)域的影響。

3.Science：意外！甲狀腺激素水平竟調(diào)節(jié)人視網(wǎng)膜中三種視錐細胞的產(chǎn)生
doi:10.1126/science.aau6348

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員從頭開始構(gòu)建出人類視網(wǎng)膜類器官，從而確定出讓人們看到顏色的細胞是如何產(chǎn)生的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表2018年10月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Thyroid hormone signaling specifies cone subtypes in human retinal organoids”。這項研究為開發(fā)出治療色盲和黃斑變性等眼科疾病的療法奠定基礎(chǔ)。它還將在實驗室中構(gòu)建出的這種“類器官（organoid）”作為一種在細胞水平上研究人類發(fā)育的模型。

雖然大多數(shù)視覺研究都是針對老鼠和魚類開展的，但是這些物種都沒有人類動態(tài)的白天視覺（daytime vision）和顏色視覺。為此，他們利用干細胞構(gòu)建出他們所需的人類視網(wǎng)膜類器官。幾個月后，隨著這些干細胞在實驗室中生長并形成完整的視網(wǎng)膜，Johnston團隊發(fā)現(xiàn)檢測藍色的細胞首先產(chǎn)生，隨后是檢測紅色和綠色的細胞。在這兩種情形下，他們發(fā)現(xiàn)一種分子開關(guān)的關(guān)鍵是甲狀腺激素的起伏。重要的是，這種激素的水平不受甲狀腺控制，而是*由視網(wǎng)膜本身控制，畢竟甲狀腺并不存在于培養(yǎng)皿中。

通過了解甲狀腺激素的水平如何決定這些干細胞是否變成檢測藍色的細胞以及檢測紅色和綠色的細胞，Johnston團隊能夠操縱這種結(jié)果，構(gòu)建出僅能夠看見藍色的視網(wǎng)膜，以及僅能夠看見紅色和綠色的視網(wǎng)膜，就好像它們是完整人類眼睛的一部分。

4.Science：重磅！發(fā)現(xiàn)第三種目前zui為有效的細菌抗生素耐藥性獲得途徑---側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)
doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723

噬菌體是感染細菌并寄生在它們內(nèi)部的病毒。這些噬菌體能夠通過一種稱為遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)（genetic transduction）的過程將DNA從一個細菌轉(zhuǎn)移到另一個細菌中。這被認為是細菌進化和獲得抗生素耐藥性和毒力因子的主要手段，其中這些毒力因子加快新的和致病性逐漸增加的菌株出現(xiàn)。到目前為止，人們已經(jīng)知道兩種遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)機制：普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)（generalized transduction）和特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)（specialized transduction, 也稱局限性轉(zhuǎn)導(dǎo)）。60多年來，自從美國科學(xué)家和諾貝爾獎獲得者Joshua Lederberg發(fā)現(xiàn)這兩種機制以來，它們一直是遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)的僅有機制。

在一項新的研究中，來自新加坡國立大學(xué)、蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)、蘇格蘭愛丁堡大學(xué)和西班牙埃雷拉紅衣主教大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了第三種遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)模式。這種稱為側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)（lateral transduction，也稱橫向轉(zhuǎn)導(dǎo)）的新模式似乎是迄今發(fā)現(xiàn)的有效的轉(zhuǎn)導(dǎo)手段，能夠在*的頻率下將大片段細菌染色體（長幾十萬個堿基）在細菌之間轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Genome hypermobility by lateral transduction”。論文通信作者為格拉斯哥大學(xué)的José R. Penadés和新加坡國立大學(xué)的John Chen。

當(dāng)噬菌體感染細菌細胞時，它通常以兩種方式之一進行繁殖：（1）溶菌周期（lytic cycle），在此期間，噬菌體繁殖并裂解細菌細胞，從而導(dǎo)致新的噬菌體顆粒釋放；或者（2）溶原周期（lysogenic cycle），在此期間，噬菌體DNA整合到宿主基因組中并與宿主基因組一起復(fù)制。在溶原周期中，某些刺激能夠觸發(fā)噬菌體DNA將其自身從宿主基因組中切除下來，與蛋白一起包裝成新的噬菌體顆粒，經(jīng)歷成熟后裂解宿主細胞。溶菌周期和溶原周期中釋放出來的噬菌體隨后能夠感染其他的細菌并轉(zhuǎn)移它們的DNA（除了噬菌體自身的DNA外，也包括來自宿主細胞的DNA）。

相比之下，在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)噬菌體在它們的生命周期后期延遲切除時，側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)就會發(fā)生。在這種情形下，噬菌體啟動DNA復(fù)制，同時它們?nèi)匀皇撬拗骰蚪M的一部分，這會導(dǎo)致多個整合在宿主基因組中的噬菌體基因組出現(xiàn)。隨后DNA包裝能夠在一些噬菌體基因組上啟動，從而導(dǎo)致細菌染色體DNA包裝和轉(zhuǎn)移到其他細菌，而其他的噬菌體基因組從宿主基因組中切除下來并導(dǎo)致正常的噬菌體成熟。 

5.重磅！兩篇Science發(fā)現(xiàn)阻斷CRISPR/Cas12a的抗CRISPR蛋白
doi:10.1126/science.aau5138; doi:10.1126/science.aau5174; doi:10.1126/science.aav2440

在兩項新的研究中，兩個研究團隊利用生物信息學(xué)方法鑒定出阻斷Cas12a的抑制蛋白。盡管過去的研究已鑒定出幾種阻斷Cas9的抑制劑，但是這些抑制Cas12a的蛋白是迄今為止已知的*阻斷Cas12a的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月6日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題分別為“Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors”和“Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors”。

在項新的研究中，來自美國加州大學(xué)伯克利分校的研究人員利用一種全面的生物學(xué)信息學(xué)和實驗篩選方法鑒定出三種阻斷或減少在人細胞中進行CRISPR/Cas12a介導(dǎo)的基因組編輯的抑制劑。他們還發(fā)現(xiàn)CRISPR自我靶向和抑制劑出現(xiàn)率在原核生物基因組中存在廣泛的關(guān)聯(lián)性，這提示著一種從微生物世界中發(fā)現(xiàn)更多的Acr蛋白的直接途徑。

在第二項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校、麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了12個Acr基因，這些基因編碼的Acr蛋白包括抑制V-A型CRISPR/Cas系統(tǒng)和I-C型CRISPR/Cas系統(tǒng)的蛋白，如AcrVA1。

值得注意的是，當(dāng)在人細胞中進行測試時，AcrVA1為有效地抑制Cas12a的一系列直向同源物，包括MbCas12a、Mb3Cas12a、AsCas12a和LbCas12a。這項研究發(fā)現(xiàn)的這12個Acr基因提供了有用的對CRISPR基因編輯進行控制的生物技術(shù)工具。

6.Science：揭示酵母SWR1復(fù)合物與核小體結(jié)合在一起時的三維結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aat7716

作為INO80核小體重塑蛋白家族（INO80 family of nucleosome remodelers）的一個成員，酵母SWR1復(fù)合物催化H2A-H2B組蛋白二聚體與含有Htz1變體的二聚體之間的交換。與所有其他的核小體重塑蛋白不同的是，SWR1不會改變核小體的位置。Willhoft等人通過結(jié)構(gòu)分析和單分子分析證實SWR1和核小體之間的相互作用讓包裹在組蛋白核心（histone core）周圍的DNA變得不穩(wěn)定。這種由SWR1催化的DNA部分解纏繞受到三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合的調(diào)節(jié)，但并不需要ATP水解。

7.Science：二聚化質(zhì)量控制確保神經(jīng)元發(fā)育和存活
doi:10.1126/science.aap8236; doi:10.1126/science.aav1391

許多后生動物蛋白形成寡聚體，這通常是由BTB結(jié)構(gòu)域等模塊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。Mena等人如今描述了一種他們稱之為二聚化質(zhì)量控制（dimerization quality control, DQC）的質(zhì)量控制途徑。DQC監(jiān)測并防止含有BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白發(fā)生異常二聚化。這種質(zhì)量控制途徑依賴于FBXL17，其中FBXL17是一種銜接蛋白（adaptor protein），可募集一種讓非功能性的BTB異源二聚體發(fā)生特異性泛素化的E3連接酶，從而觸發(fā)這些異源二聚體遭受降解。FBXL17可訪問在非生理的非功能性復(fù)合物（指的是DQC）中的BTB異源二聚體界面上的降解信號。非洲爪蟾胚胎中的DQC喪失導(dǎo)致致命性的神經(jīng)發(fā)育缺陷。

8.Science：構(gòu)建出具有自我修復(fù)性質(zhì)的聚合物材料
doi:10.1126/science.aat2975; doi:10.1126/science.aau6453

生物學(xué)提供了許多自我愈合或自我修復(fù)的途徑，但是這種特性是工程材料是很難具備的。 盡管已證實某些聚合物具有自我修復(fù)性，但是它通常需要專門的單體。Urban等人證實基于甲基丙烯酸甲酯（methyl methacrylate）和丙烯酸正丁酯（n-butyl acrylate）的簡單乙烯基聚合物顯示出可重復(fù)的自我修復(fù)性質(zhì)。這種聚合物的一個關(guān)鍵特征是它依賴于范德華相互作用而不是用于修復(fù)的氫鍵或共價鍵重新形成。

9.Science：miR2111調(diào)節(jié)豆科植物對根瘤菌感染的易感性
doi:10.1126/science.aat6907

豆科植物的固氮作用是由植物和細菌之間的共生關(guān)系產(chǎn)生的。它們一起在這些細菌存在的植物根部中形成根瘤。Tsikou等人鑒定了百脈根（Lotus japonicus）的地上枝條中產(chǎn)生的一種稱為miR2111 的microRNA轉(zhuǎn)移到這種植物的根部。在根部，miR2111轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)這種共生關(guān)系中的一種至為重要的抑制因子，從而讓未感染的根易受共生細菌（即根瘤菌）的增殖性感染。（生物谷 ）